Referencia y registro
El primer autor es Casaer M, y la autora corresponsal y última firmante es Van den Berghe G, quien dirigió el grupo de cuidados intensivos de la Universidad Católica de Lovaina. El estudio se publicó en NEJM (factor de impacto: consultar aparte) en 2011, difundido electrónicamente el 29 de junio y aparecido en la edición impresa del 11 de agosto. Está registrado como NCT00512122. La financiación combinó fondos públicos y una subvención de la industria: el programa Methusalem del gobierno flamenco, el Fondo de Investigación de la Universidad de Lovaina, la Fundación de Investigación de Flandes mediante becas doctorales y posdoctorales para varios autores, y el Fondo de Investigación Clínica de los Hospitales Universitarios de Lovaina cubrieron la mayor parte del proyecto; adicionalmente, la Universidad de Lovaina recibió de Baxter Healthcare una subvención institucional incondicional y sin restricciones que cubrió menos de un tercio de los costos totales del estudio, sin que la empresa participara en el diseño, la conducción, el análisis, la interpretación de los datos ni en la redacción o decisión de publicar el manuscrito. Es relevante señalar que Baxter, comercializada localmente como Clintec, fabricaba las principales fórmulas de nutrición parenteral empleadas en el ensayo, OliClinomel y Clinimix, aunque en algunos centros también se usaron productos de otro fabricante, Fresenius Kabi. En cuanto a conflictos de interés personales, ni Casaer ni Van den Berghe declararon vínculos económicos propios más allá de esta subvención institucional; el coautor Wilmer sí declaró honorarios personales de Baxter como consultor y conferencista en un simposio sobre nutrición, una relación ajena al trabajo presentado pero pertinente dado que involucra al mismo fabricante cuyo producto se estudió.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos ingresados en siete unidades de cuidados intensivos de dos centros belgas, con riesgo nutricional significativo según el puntaje de tamizaje de riesgo nutricional, una escala de 1 a 7 en la que una puntuación de 3 o más indica riesgo nutricional relevante, y que no estaban crónicamente desnutridos, definido como un índice de masa corporal de al menos 17. La raza o el grupo étnico de los participantes no se reportan, una práctica habitual en los ensayos clínicos europeos por la normativa de protección de datos, de modo que este dato se marca como no reportado por normativa. La intervención fue la nutrición parenteral de inicio tardío, que solo se administraba a partir del octavo día en la unidad de cuidados intensivos si la nutrición enteral seguía siendo insuficiente para alcanzar la meta calórica; hasta entonces, estos pacientes recibían una infusión de glucosa al 5% en un volumen equivalente al de la nutrición parenteral que habría recibido el otro grupo, para mantener una hidratación adecuada. El comparador fue la nutrición parenteral de inicio temprano: desde el primer día se administraba glucosa intravenosa al 20%, con una meta de 400 kilocalorías el primer día y 800 el segundo, y desde el tercer día se iniciaba la nutrición parenteral propiamente dicha con las fórmulas OliClinomel o Clinimix, ajustando la dosis diariamente para cubrir el 100% de la meta calórica calculada mediante la combinación de las vías enteral y parenteral. En ambos grupos se aplicó el mismo protocolo de nutrición enteral temprana, con incrementos programados de la velocidad de infusión, uso de procinéticos y sondas duodenales cuando fue necesario, y se mantuvo a los pacientes en posición semisentada salvo contraindicación médica; también en ambos grupos la glucemia se controló con infusión continua de insulina para mantener un rango de normoglucemia de 80 a 110 mg/dl. El desenlace elegido fue la duración de la dependencia de cuidados intensivos, medida en días de estancia y en el tiempo hasta que el paciente estuviera listo para el alta. Los autores no plantearon una hipótesis direccional única, sino que buscaban establecer si evitar el déficit calórico temprano mediante nutrición parenteral reducía las complicaciones, o si, por el contrario, retrasar una semana esa nutrición resultaba clínicamente superior. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, abierto, de superioridad y de grupos paralelos: multicéntrico por incluir siete unidades de dos instituciones distintas, abierto porque el equipo tratante y los pacientes conocían la asignación, y de superioridad porque buscaba determinar cuál de las dos estrategias era mejor y no simplemente si eran equivalentes.
Diseño metodológico
Por su arquitectura, fue un ensayo de grupos paralelos, en el que cada paciente permaneció en el brazo asignado durante todo el periodo de estudio, sin cruzarse al otro grupo. La aleatorización se realizó mediante sobres sellados, opacos y numerados secuencialmente, sustituidos más adelante por un sistema digital equivalente al incorporarse los Hospitales Jessa, con estratificación según 16 categorías diagnósticas y bloques permutados de 10 pacientes por estrato cuyo tamaño desconocían médicos y enfermeras; este procedimiento ofrece un riesgo bajo de sesgo de selección. El diseño fue abierto, de modo que el equipo clínico y los propios pacientes sabían qué nutrición se estaba administrando, lo que introduce cierto riesgo de sesgo de desempeño en decisiones clínicas discrecionales; sin embargo, los adjudicadores de los desenlaces desconocían la asignación, lo que reduce el riesgo de sesgo de detección para desenlaces como las infecciones o la necesidad de terapia de reemplazo renal. El tamaño de muestra se calculó en 2320 pacientes por grupo, un total de 4640, para detectar una reducción de 1 día en la estancia en cuidados intensivos con un poder de al menos 80%, y simultáneamente un cambio de 3 puntos porcentuales en la mortalidad en la unidad con un poder de al menos 70%; el estudio alcanzó exactamente el tamaño planeado, con 2312 pacientes en el grupo de inicio temprano y 2328 en el de inicio tardío. El poder estadístico especificado, por tanto, fue de al menos 80% para el desenlace principal y de al menos 70% para el desenlace de seguridad, y ambos objetivos de reclutamiento se cumplieron en su totalidad. El análisis se realizó por intención de tratar, incluyendo a todos los aleatorizados según el grupo asignado; hubo además un análisis intermedio de seguridad tras el alta de los primeros 1500 pacientes que permitió continuar el ensayo sin necesidad de ajustar el nivel de significación, ya que en ese momento no se analizó el desenlace principal de eficacia.
Población estudiada
Se aleatorizaron 4640 pacientes, 2312 al grupo de inicio temprano y 2328 al de inicio tardío. Los criterios de inclusión fueron tener un puntaje de riesgo nutricional de 3 o más y no cumplir ningún criterio de exclusión. Los criterios de exclusión, numerosos, incluyeron edad menor de 18 años, encontrarse moribundo o con orden de no reanimar, estar ya enrolado en otro ensayo, tener síndrome de intestino corto, depender de ventilación domiciliaria, estar en coma diabético, llegar remitido desde otro centro con un régimen nutricional ya establecido, embarazo o lactancia, no contar con un catéter venoso central, estar recibiendo alimentación oral, haber reingresado a cuidados intensivos, tener un índice de masa corporal menor de 17, tener un puntaje de riesgo nutricional menor de 3, no otorgar consentimiento informado, u otras razones clínicas. De estos, los más relevantes son la exclusión de pacientes crónicamente desnutridos y de quienes ya tenían un esquema nutricional definido al ingresar, lo que enfoca el estudio en pacientes previamente bien nutridos que desarrollan riesgo nutricional durante la enfermedad crítica. Los grupos resultaron muy homogéneos: alrededor de 64% de hombres en ambos, edad media de 64 años, peso medio entre 75 y 76 kg, distribución similar del índice de masa corporal, diabetes en 17% a 18%, enfermedad renal terminal en diálisis previa en 1.5% de ambos grupos, cáncer en torno al 19%, sepsis al ingreso en 22%, e ingreso urgente en 41%, sin diferencias estadísticamente significativas en ninguna característica basal. La gravedad, medida con el puntaje APACHE II, una escala de 0 a 71 en la que una puntuación más alta indica mayor riesgo de muerte, fue prácticamente idéntica en ambos grupos, con una media de 23 puntos. El estudio se llevó a cabo en siete unidades de cuidados intensivos de dos hospitales de Bélgica, los Hospitales Universitarios de Lovaina y los Hospitales Jessa de Hasselt, e incluyó tanto pacientes médicos como quirúrgicos. El reclutamiento transcurrió del 1 de agosto de 2007 al 8 de noviembre de 2010, poco más de tres años, sin que el material disponible mencione pausas o motivos que hayan alargado ese periodo. El seguimiento se extendió hasta el alta hospitalaria para la mayoría de los desenlaces, con un seguimiento adicional de la mortalidad hasta el día 90 obtenido del registro civil de Bélgica, aunque para 69 de los 83 pacientes no belgas que fueron dados de alta antes de ese día los datos se censuraron en el momento del alta por no disponer de su estado vital posterior; también se evaluó el estado funcional, mediante la prueba de marcha de 6 minutos y la independencia en actividades de la vida diaria, en el momento cercano al alta hospitalaria.
Desenlaces
El desenlace primario fue la duración de la dependencia de cuidados intensivos, evaluada tanto en días de estancia como en el tiempo hasta el alta, definiendo el momento de listo para el alta según criterios objetivos preestablecidos, es decir, ya no requerir soporte de ningún órgano vital y cubrir al menos dos tercios de las necesidades calóricas por vía oral, en lugar de usar la fecha real de salida física de la unidad, que podía demorarse por disponibilidad de camas en planta. Los desenlaces secundarios incluyeron el número de nuevas infecciones y su localización, la duración de la antibioticoterapia, el pico de proteína C reactiva como marcador de inflamación, el tiempo hasta el destete definitivo de la ventilación mecánica y la necesidad de traqueostomía, la incidencia de lesión renal aguda definida como al menos duplicar la creatinina respecto al ingreso, la necesidad y duración de terapia de reemplazo renal, la necesidad y duración de soporte hemodinámico farmacológico o mecánico, la disfunción hepática definida por elevaciones específicas de bilirrubina, gamma-glutamil-transferasa, fosfatasa alcalina o transaminasas, la duración de la estancia hospitalaria, el estado funcional al alta y los costos incrementales totales de atención en salud. La mayoría de estos desenlaces, como las infecciones, la ventilación mecánica, la terapia de reemplazo renal y los costos, son clínicamente relevantes de forma directa, mientras que la proteína C reactiva y las enzimas hepáticas funcionan como marcadores subrogados de inflamación y disfunción de órgano. La seguridad se evaluó mediante la mortalidad en la unidad, en el hospital y a los 90 días, las complicaciones relacionadas con la nutrición, y la hipoglucemia definida como una glucemia menor de 40 mg/dl, considerada evento adverso grave cuando era resistente a la corrección con glucosa intravenosa.
Resultados
La estancia mediana en cuidados intensivos fue de 3 días en el grupo de inicio tardío frente a 4 días en el de inicio temprano (P=0.02), y la probabilidad de recibir el alta con vida de la unidad en cualquier momento del seguimiento fue 6.3% mayor en términos relativos con el inicio tardío (razón de riesgo instantáneo, 1.06; IC 95%, 1.00 a 1.13; P=0.04), un efecto que se mantuvo prácticamente igual, en 6.9%, tras ajustar por la aparición de hipoglucemia. La proporción de pacientes que permaneció más de 3 días en la unidad fue de 48.0% con inicio tardío frente a 51.3% con inicio temprano; a partir de estas cifras puede calcularse una reducción absoluta del riesgo de 3.3 puntos porcentuales, lo que equivale a un número necesario a tratar de aproximadamente 30, es decir que habría que retrasar la nutrición parenteral en unos 30 pacientes para evitar que uno permaneciera más de 3 días en cuidados intensivos; este cálculo no lo ofrece el artículo de forma explícita, sino que se deriva de los conteos que sí reporta. En los desenlaces secundarios, el grupo de inicio tardío tuvo menos infecciones nuevas, 22.8% frente a 26.2% (P=0.008), con menor incidencia de infección de vía aérea o pulmonar, del torrente sanguíneo y de herida quirúrgica, aunque sin diferencia en las infecciones urinarias; paradójicamente, el pico de proteína C reactiva fue más alto en el grupo de inicio tardío, 190.6 mg/l frente a 159.7 mg/l (P<0.001), un contraste que sugiere que retrasar la nutrición redujo las infecciones pero se acompañó de una respuesta inflamatoria más marcada. La ventilación mecánica prolongada, definida como más de 2 días, fue menos frecuente con inicio tardío, con una reducción relativa de 9.7% (36.3% frente a 40.2%; P=0.006), aunque el tiempo hasta el destete definitivo no difirió de forma significativa. La duración de la terapia de reemplazo renal, entre quienes la requirieron, fue 3 días más corta con inicio tardío, con una mediana de 7 días frente a 10 (P=0.008), sin que la proporción de pacientes que necesitaron esta terapia difiriera entre grupos. En cuanto a la función hepática, el grupo de inicio tardío tuvo menos elevaciones relevantes de gamma-glutamil-transferasa, 32.6% frente a 38.4% durante la estancia en la unidad (P<0.001), y de fosfatasa alcalina, 19.9% frente a 22.6% (P=0.05), ambos marcadores de colestasis, pero más pacientes con elevación de bilirrubina durante los primeros 8 días, 12.2% frente a 10.5% (P=0.003), sin diferencias en las transaminasas; se trata de un hallazgo mixto en el que mejoran los marcadores típicamente colestásicos pero empeora ligeramente la bilirrubina temprana. La estancia hospitalaria también fue más corta con inicio tardío, con una mediana de 14 días frente a 16 (P=0.004) y una reducción relativa de 6.4% en la probabilidad de alta con vida del hospital (razón de riesgo instantáneo, 1.06; IC 95%, 1.00 a 1.13; P=0.04). El estado funcional al alta no mostró diferencias: la distancia recorrida en la prueba de marcha de 6 minutos fue de 277 frente a 283 metros, y la independencia en todas las actividades de la vida diaria fue de 73.5% frente a 75.5%, ambas sin significación estadística, lo que indica que el alta más temprana con inicio tardío no se logró a costa de peor funcionalidad. El costo incremental medio de la atención fue 1110 euros menor, cerca de 1600 dólares, con inicio tardío (P=0.04). Respecto a la seguridad, la mortalidad fue estadísticamente similar en todos los momentos evaluados: en la unidad, 6.1% frente a 6.3%; en el hospital, 10.4% frente a 10.9%; y a los 90 días, 11.2% en ambos grupos. La hipoglucemia grave, definida como glucemia menor de 40 mg/dl, fue más frecuente con inicio tardío, 3.5% frente a 1.9% (P=0.001); esta diferencia de 1.6 puntos porcentuales equivale a un número necesario para dañar de aproximadamente 63, es decir que por cada 63 pacientes tratados con inicio tardío se produciría un episodio adicional de hipoglucemia grave, aunque ninguno de estos episodios resultó resistente a la corrección con glucosa, que era el criterio para clasificarlo como evento adverso grave propiamente dicho, por lo que no se registró ningún evento de esa categoría en ninguno de los dos grupos. Las complicaciones relacionadas con la nutrición, como vómito o broncoaspiración, obstrucción de la sonda, diarrea problemática o complicaciones del catéter venoso central, fueron similares entre grupos, en torno al 18% en ambos. En los análisis de subgrupos preespecificados, definidos por índice de masa corporal, puntaje de riesgo nutricional, cirugía cardiaca previa y presencia de sepsis al ingreso, no se detectó heterogeneidad en el efecto sobre el desenlace primario ni sobre la seguridad. En un análisis post hoc, los pacientes en quienes la nutrición enteral temprana estaba contraindicada por cirugía compleja, un subgrupo de 517 personas con una gravedad promedio considerablemente mayor, tuvieron una reducción todavía mayor de infecciones con inicio tardío, 29.9% frente a 40.2% (P=0.01), y un beneficio relativo mayor en el alta temprana de la unidad, del 20% (razón de riesgo instantáneo, 1.20; IC 95%, 1.00 a 1.44; P=0.05); al ser un análisis post hoc, este hallazgo solo genera una hipótesis para investigación futura y no debe interpretarse como una indicación firme en ese subgrupo.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Como fortalezas destacan tres: una aleatorización oculta y bien estratificada que redujo el riesgo de sesgo de selección, un tamaño de muestra que alcanzó exactamente la meta calculada con el poder estadístico planeado, y un análisis por intención de tratar con adjudicación ciega de los desenlaces objetivos pese a que el resto del ensayo fue abierto. Entre las limitaciones sobresalen también tres: el diseño abierto, que pudo introducir sesgo de desempeño en decisiones clínicas discrecionales aunque se mitigó en parte con adjudicadores ciegos; el uso de fórmulas de nutrición parenteral estandarizadas y premezcladas, que resultaron en una relación de proteína a energía relativamente baja y que podrían no representar esquemas de nutrición personalizados; y la falta de medición del gasto energético mediante calorimetría indirecta, lo que introduce cierta imprecisión en el cálculo de las metas calóricas individuales. La validez interna es sólida gracias a la aleatorización adecuada, el cumplimiento del tamaño de muestra planeado y la adjudicación ciega de los desenlaces más objetivos. La validez externa se ve limitada por tratarse de un estudio realizado en un único país, con dos centros y un protocolo de insulina que buscaba normoglucemia estricta, un abordaje que no todos los sistemas de salud replican de la misma manera, además de que la nutrición parenteral empleada no incluía glutamina ni compuestos inmunomoduladores específicos.
Conclusión
Retrasar la nutrición parenteral hasta el octavo día de estancia en cuidados intensivos, mientras se mantiene una nutrición enteral temprana y un control estricto de la glucemia, acorta la recuperación y reduce las complicaciones sin aumentar la mortalidad. El grupo de inicio tardío salió antes, con vida, tanto de cuidados intensivos como del hospital, y sufrió menos infecciones, menos ventilación mecánica prolongada y menos días de terapia de reemplazo renal, aunque a costa de más episodios de hipoglucemia y de una respuesta inflamatoria más intensa medida por proteína C reactiva. El estudio demuestra que la nutrición parenteral temprana no ofrece ventaja alguna sobre la tardía en esta población de pacientes críticos con riesgo nutricional pero sin desnutrición crónica, y no permite concluir que deba anticiparse su inicio en las primeras 48 horas cuando la nutrición enteral resulta insuficiente.