Referencia y registro
Primer autor: Olvert A. Berkhemer. Revista: The New England Journal of Medicine (con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área). Publicado en línea el 17 de diciembre de 2014. Registrado en el Netherlands Trial Register con el número NTR1804, y también bajo el número ISRCTN10888758.
El ensayo fue financiado por la Dutch Heart Foundation, una fuente pública, junto con subvenciones sin restricciones de AngioCare Covidien/ev3, Medac/Lamepro y Penumbra. Conviene subrayarlo: estas tres últimas son fabricantes de dispositivos de trombectomía y de agentes trombolíticos, justo la clase de productos evaluados en el estudio, de modo que sí existe un interés comercial directo de la industria en el resultado, aunque canalizado como apoyo institucional y no como pago a los investigadores.
En cuanto a conflictos de interés individuales, el primer autor y el autor principal, Diederik W.J. Dippel, no declararon ninguno. Entre el resto de los 46 autores, el doctor Yoo reportó apoyo de investigación de Penumbra; el doctor Brouwer, honorarios de conferencista y de gestión de ensayos de Stryker, honorarios de conferencista y de proctoring de BALT, honorarios de Toshiba, y honorarios de docencia e investigación de Codman/DePuy Synthes y Sequent Medical; el doctor de Vries, honorarios de consultoría de Stryker y apoyo de investigación de Covidien/ev3; y el doctor René van den Berg, honorarios de consultoría de Codman/DePuy Synthes. Ningún otro autor declaró un conflicto de interés relevante.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 18 años o más, sin límite superior de edad, con ictus isquémico agudo causado por una oclusión intracraneal de la circulación anterior (arteria carótida interna distal, segmento M1 o M2 de la arteria cerebral media, o segmento A1 o A2 de la arteria cerebral anterior), confirmada mediante angiotomografía, angiorresonancia o angiografía por sustracción digital. La raza o etnia de los participantes no se reportó. Todos los pacientes procedían de 16 centros médicos de Países Bajos.
Intervención. Tratamiento intraarterial: cateterismo arterial con microcatéter hasta el nivel de la oclusión, seguido de administración de un agente trombolítico por vía intraarterial, trombectomía mecánica, o ambas. El método específico quedaba a discreción del intervencionista local. Se permitía alteplasa intraarterial hasta 90 mg o urocinasa hasta 1,200,000 UI, con dosis reducida si el paciente ya había recibido alteplasa intravenosa. La trombectomía mecánica incluía extracción del trombo, aspiración, disrupción con guía o el uso de un stent retirable, siempre con dispositivos aprobados por la FDA o con marcado CE. El tratamiento debía poder iniciarse dentro de las 6 horas posteriores al inicio de los síntomas.
Comparador. Cuidado habitual sin tratamiento intraarterial, que podía incluir alteplasa intravenosa según indicación estándar.
Desenlace. La puntuación en la escala de Rankin modificada a los 90 días.
Hipótesis. Que el tratamiento intraarterial sumado al cuidado habitual mejoraría el desenlace funcional frente al cuidado habitual solo.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado pragmático, de fase 3, multicéntrico, con asignación de tratamiento abierta y evaluación del desenlace ciega. Multicéntrico, realizado en 16 centros, lo que mejora la representatividad de los resultados. Abierto significa que pacientes y médicos sabían qué tratamiento recibía cada paciente; sin embargo, quienes evaluaron el desenlace principal lo hicieron sin conocer la asignación, un diseño conocido como PROBE. De superioridad, es decir, buscaba demostrar que el tratamiento intraarterial era mejor que el cuidado habitual solo, no que era igual ni que no era peor.
Diseño metodológico
Se trató de un ensayo de grupos paralelos: cada paciente fue asignado a una sola de las dos ramas, sin cruce por diseño (aunque hubo algunas desviaciones de protocolo, descritas más abajo).
La aleatorización se realizó mediante un sistema basado en la web, con bloques permutados al azar y estratificación por centro, uso previo de alteplasa intravenosa, método de tratamiento planeado y gravedad del ictus según la escala NIHSS. Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección, aunque terminó produciendo un desequilibrio numérico entre los grupos, 233 frente a 267 pacientes, atribuible al tamaño de los bloques combinado con las múltiples estratificaciones, una limitación que los propios autores reconocen.
El cegamiento fue abierto para pacientes y médicos tratantes, lo que introduce un riesgo de sesgo de desempeño y de detección, en particular porque decisiones clínicas posteriores podrían verse influidas por conocer el tratamiento recibido. Este riesgo se atenúa porque la evaluación del desenlace principal, la escala de Rankin a los 90 días, la realizó mediante entrevista telefónica un investigador que desconocía la asignación, y porque los estudios de neuroimagen fueron revisados por neurorradiólogos también ciegos a la asignación.
El tamaño de muestra se calculó en 500 pacientes, 250 por grupo, asumiendo una tasa de cruce del 10%, para lograr un poder del 82% con un nivel de significancia de 0.05, capaz de detectar un aumento absoluto de 10 puntos porcentuales en la proporción de pacientes con mRS de 0 a 3. Se aleatorizaron 502 pacientes y, tras excluir a 2 por retiro inmediato del consentimiento, el análisis de intención de tratar incluyó a los 500 planeados. El poder estadístico del 82% significa que, de existir realmente ese efecto, el estudio tenía 82 de cada 100 posibilidades de detectarlo. El análisis fue por intención de tratar, y el efecto principal se estimó como una razón de momios común mediante regresión logística ordinal multivariable, ajustada por edad, gravedad NIHSS basal, tiempo desde el inicio del ictus hasta la aleatorización, antecedente de ictus previo, fibrilación auricular y diabetes, y oclusión del segmento terminal de la carótida interna.
Población estudiada
Se aleatorizaron 500 pacientes: 233 al tratamiento intraarterial y 267 al cuidado habitual. Los criterios de inclusión centrales fueron edad de 18 años o más, ictus isquémico agudo con oclusión intracraneal de la circulación anterior confirmada por imagen vascular, y posibilidad de iniciar el tratamiento intraarterial dentro de las 6 horas del inicio de los síntomas; el artículo no detalla la lista completa de criterios de exclusión, que remite al protocolo del estudio, por lo que no se reportan aquí. No se llevó un registro del número de pacientes cribados para elegibilidad.
Las características basales fueron similares entre los grupos, lo que respalda una aleatorización lograda pese al desequilibrio numérico. La edad mediana rondó los 65 años en ambos grupos (rango 23 a 96), y cerca del 58% eran hombres. La gravedad del ictus, medida con la escala NIHSS, que va de 0 a 42 y donde una puntuación más alta indica mayor déficit neurológico, tuvo una mediana de 17 (intervención) y 18 (control). La extensión del daño isquémico temprano en la tomografía basal, medida con el puntaje ASPECTS, que va de 0 a 10 y donde una puntuación más alta indica menos cambios isquémicos tempranos, fue de 9 en ambos grupos. Alrededor del 89% de los pacientes había recibido alteplasa intravenosa antes de la aleatorización, un dato relevante porque describe una población en la que el tratamiento intraarterial se suma, y no sustituye, a la trombólisis estándar. La fibrilación auricular estuvo presente en cerca del 27% y la diabetes en el 14%.
El estudio se realizó en 16 centros médicos de Países Bajos. El reclutamiento se extendió de diciembre de 2010 a marzo de 2014. El seguimiento para el desenlace primario y de seguridad se extendió hasta los 90 días tras la aleatorización.
Desenlaces
El desenlace primario fue la puntuación en la escala de Rankin modificada a los 90 días, una escala ordinal de 7 niveles que va de 0, sin síntomas, a 6, muerte; una puntuación de 2 o menos indica independencia funcional. Se analizó como un desplazamiento en la distribución completa de la escala, no solo como una dicotomía.
Los desenlaces secundarios incluyeron la puntuación NIHSS a las 24 horas y a los 5 a 7 días o al alta, la funcionalidad en actividades de la vida diaria medida con el índice de Barthel, de 0 a 20, donde 19 o 20 indica ausencia de discapacidad relevante, la calidad de vida medida con el cuestionario EQ-5D, de -0.33 a 1.00, donde valores más altos indican mejor calidad de vida, la recanalización arterial a las 24 horas y el volumen final del infarto en la tomografía de control. Todos son clínicamente relevantes, aunque sus intervalos de confianza no se ajustaron por comparaciones múltiples.
La seguridad se evaluó mediante los eventos adversos serios en general, la hemorragia intracraneal sintomática, la aparición de un nuevo ictus isquémico en un territorio vascular distinto y la mortalidad a los 7, 30 y 90 días.
Resultados
El tratamiento intraarterial desplazó de forma significativa la distribución de la escala de Rankin hacia mejores desenlaces, con una razón de momios común ajustada de 1.67 (IC 95%, 1.21 a 2.30). Este desplazamiento favorable fue consistente en casi todas las categorías de la escala, salvo en la de muerte. En términos de independencia funcional a los 90 días (mRS de 0 a 2), el 32.6% de los pacientes del grupo de intervención la alcanzó, frente al 19.1% del grupo control, una diferencia absoluta de 13.5 puntos porcentuales (IC 95%, 5.9 a 21.2) y una razón de momios ajustada de 2.16 (IC 95%, 1.39 a 3.38).
Los desenlaces secundarios acompañaron ese resultado positivo. La puntuación NIHSS a los 5 a 7 días fue, en promedio, 2.9 puntos más baja con el tratamiento intraarterial (IC 95%, 1.5 a 4.3). La recanalización arterial a las 24 horas, evaluada por angiotomografía, ocurrió en el 75.4% de los pacientes tratados frente al 32.9% del grupo control (razón de momios ajustada 6.88; IC 95%, 4.34 a 10.94). El volumen final del infarto fue, en mediana, 19 ml menor con el tratamiento intraarterial (IC 95%, 3 a 34). Una reperfusión buena o completa, según la escala TICI, se logró en el 58.7% de los pacientes efectivamente tratados por vía intraarterial.
En seguridad, no hubo diferencia significativa en la incidencia de eventos adversos serios en general (47.2% frente a 42.3%; p = 0.31), ni en la mortalidad a los 7, 30 o 90 días, ni en la hemorragia intracraneal sintomática de cualquier tipo (7.7% frente a 6.4%). Sí apareció una señal de daño ligada al procedimiento: un nuevo ictus isquémico en un territorio vascular distinto ocurrió en el 5.6% de los pacientes tratados por vía intraarterial frente al 0.4% del grupo control (p < 0.001). Otras complicaciones propias del procedimiento incluyeron embolización hacia un territorio no objetivo en el 8.6% de los pacientes tratados, disección vascular en el 1.7% y perforación vascular en el 0.9%.
Los datos del desenlace primario estuvieron completos para los 500 pacientes del análisis de intención de tratar. Dos pacientes, ambos asignados al grupo control, se excluyeron del análisis por retiro de consentimiento inmediatamente después de la aleatorización. El tratamiento intraarterial nunca llegó a iniciarse en 37 de los 233 pacientes asignados a recibirlo (15.9%), por razones clínicas o técnicas no siempre especificadas. Los análisis de subgrupos preespecificados, por edad, gravedad NIHSS y puntaje ASPECTS, no mostraron interacciones significativas: el beneficio fue consistente en todos ellos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, un diseño pragmático con criterios de inclusión amplios, sin límite superior de edad y sin exigir una técnica intraarterial única, lo que favorece la validez externa. Segundo, pese al tratamiento abierto, la evaluación del desenlace principal y de la neuroimagen se hizo de forma ciega, lo que limita el sesgo de detección en el resultado que más importa. Tercero, los datos del desenlace primario estuvieron completos en la totalidad de los pacientes aleatorizados, sin pérdidas que puedan sesgar la estimación del efecto.
Las limitaciones también son tres. La primera es el desequilibrio numérico entre grupos, producto del tamaño de bloque y las estratificaciones múltiples, que si bien no comprometió la comparabilidad basal, se aparta del reparto 1 a 1 esperado. La segunda es una tasa de reperfusión completa relativamente modesta, 58.7%, inferior a la de series contemporáneas con dispositivos más recientes, lo que sugiere que el beneficio observado podría subestimar el potencial real de la trombectomía moderna. La tercera es que casi 9% de los pacientes tratados sufrió embolización hacia un territorio no objetivo y un 13% requirió un segundo procedimiento de revascularización carotídea simultáneo, una complejidad técnica que conviene tener presente al interpretar la magnitud del beneficio neto.
Cálculos derivados del artículo
Esta medida no la proporciona el artículo; se derivó a partir de la diferencia absoluta que sí reporta para la independencia funcional a los 90 días (mRS de 0 a 2), un desenlace secundario clave, con el fin de traducirla a una cifra más intuitiva.
Partiendo de una diferencia absoluta de 13.5 puntos porcentuales (32.6% frente a 19.1%), su inverso arroja un número necesario a tratar de aproximadamente 7: por cada 7 a 8 pacientes tratados con terapia intraarterial en lugar de cuidado habitual, cabe esperar un paciente adicional funcionalmente independiente a los 90 días, es decir, alrededor de 1 de cada 8. Usando los límites del intervalo de confianza de esa diferencia (5.9 a 21.2 puntos), el número necesario a tratar podría oscilar entre aproximadamente 5 y 17, según la verdadera magnitud del efecto.
Conclusión
En el ictus isquémico agudo por oclusión intracraneal proximal de la circulación anterior, el tratamiento intraarterial dentro de las 6 horas mejora la independencia funcional sin aumentar el riesgo de muerte o de hemorragia intracraneal. El estudio demuestra, con significancia estadística, que sumar tratamiento intraarterial al cuidado habitual desplaza el desenlace funcional a 90 días hacia mejores resultados y casi duplica la probabilidad de independencia funcional, sin un costo detectable en mortalidad o hemorragia sintomática. No permite concluir sobre su eficacia más allá de la ventana de 6 horas ni establecer qué técnica intraarterial específica, trombólisis o trombectomía mecánica, resulta superior.