Referencia y registro
El artículo se firma en nombre de The National Lung Screening Trial Research Team, sin un primer autor individual designado en la portada; el comité de redacción, encabezado alfabéticamente por Denise R. Aberle, asumió la responsabilidad de la integridad del texto. Se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área; apareció en versión electrónica el 29 de junio de 2011. El ensayo, llamado NLST (National Lung Screening Trial), está registrado como NCT00047385. Lo financió íntegramente el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, una agencia gubernamental sin intereses comerciales en los resultados, mediante contratos y subvenciones a los distintos centros participantes. En cuanto a conflictos de interés, Jonathan Clapp declaró un interés financiero en Human Genome Sciences, sin relación con la tomografía computarizada ni con el cribado de cáncer de pulmón, y Constantine Gatsonis declaró honorarios de consultoría de Wilex, MELA Sciences y Endocyte, honorarios de conferencista de Bayer HealthCare, y apoyo de la Sociedad Radiológica de Norteamérica para el desarrollo de presentaciones educativas; ningún otro conflicto de interés relevante fue declarado por el resto de los autores.
Pregunta de investigación
La población fueron personas de 55 a 74 años con alto riesgo de cáncer de pulmón, definido como un antecedente de tabaquismo de al menos 30 paquetes-año y, si eran exfumadores, haber dejado de fumar en los 15 años previos; se excluyó a quienes tenían un diagnóstico previo de cáncer de pulmón, se habían hecho una tomografía de tórax en los 18 meses anteriores, presentaban hemoptisis o habían perdido más de 6.8 kilogramos de peso sin explicación en el último año. El 90.9% de los participantes se identificó como de raza blanca, con 4.5% de raza negra, 2.1% asiática y proporciones menores de otros grupos, todos autorreportados; procedían de 33 centros médicos de Estados Unidos. La intervención fue el cribado con tomografía computarizada helicoidal de baja dosis, con una dosis efectiva media de 1.5 mSv por examen, frente a los aproximadamente 8 mSv de una tomografía de tórax diagnóstica convencional, realizado en tres rondas anuales, a la inclusión y a los 12 y 24 meses. El comparador fue el cribado con radiografía de tórax posteroanterior de una sola proyección, también en tres rondas anuales; en ambos grupos, un resultado positivo, cualquier nódulo no calcificado de al menos 4 mm en la tomografía o cualquier nódulo o masa de cualquier tamaño en la radiografía, desencadenaba una evaluación diagnóstica según el criterio de cada centro, sin un algoritmo de seguimiento obligatorio. El desenlace principal fue la mortalidad por cáncer de pulmón. La hipótesis fue de superioridad. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, sin enmascaramiento posible, de grupos paralelos y de superioridad: multicéntrico porque se realizó en 33 centros de Estados Unidos, lo que favorece la representatividad del hallazgo, aunque muchos eran centros con particular experiencia en radiología oncológica; sin enmascaramiento posible porque el propio procedimiento de cribado revela a qué grupo pertenece cada paciente; y de superioridad porque buscaba demostrar que la tomografía de baja dosis reducía más la mortalidad que la radiografía, no solo que era igual de eficaz.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, sin cruce entre brazos más allá del cribado que algunos participantes se realizaron por su cuenta fuera del ensayo, en promedio 4.3% al año en el grupo de radiografía, por debajo del 10% asumido en el cálculo de poder. El artículo no detalla el método específico de generación de la secuencia de aleatorización ni si hubo estratificación por centro. La ausencia de enmascaramiento, inevitable porque el paciente y el radiólogo saben qué prueba se está realizando, no afecta de forma relevante al desenlace principal, la muerte por cáncer de pulmón, porque su determinación dependió de un comité de verificación de eventos que desconocía la asignación de grupo; sí podría haber influido en la intensidad del seguimiento diagnóstico posterior a un resultado positivo. El tamaño de muestra se calculó para tener un poder estadístico de 90%, es decir, una probabilidad de 90% de detectar el efecto si este realmente existía, para una reducción de 21% en la mortalidad por cáncer de pulmón con tomografía de baja dosis frente a radiografía, con un total planeado de 53,454 participantes; se alcanzó el reclutamiento previsto. El análisis principal fue por intención de cribado, análogo a la intención de tratar, es decir, se comparó a los pacientes según el grupo al que fueron asignados sin importar cuántas rondas de cribado completaran realmente. Un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad revisó los datos cada 6 meses y, el 20 de octubre de 2010, determinó que se había alcanzado un resultado definitivo para el desenlace primario porque se había cruzado el límite de eficacia preespecificado, por lo que recomendó reportar los resultados; esta interrupción por eficacia, aunque estadísticamente justificada, puede sobrestimar la magnitud real del beneficio, un fenómeno conocido en ensayos que se detienen antes de agotar el seguimiento originalmente planeado.
Población estudiada
Se enrolaron 53,454 personas entre agosto de 2002 y abril de 2004: 26,722 al grupo de tomografía de baja dosis y 26,732 al grupo de radiografía. Los criterios de inclusión y exclusión ya señalados definieron una población de fumadores intensos de alto riesgo; el 59.0% eran hombres, el 48.1 a 48.3% fumadores activos y el resto exfumadores, con una distribución de edad y hábito tabáquico prácticamente idéntica entre los dos grupos. En comparación con una encuesta nacional de tabaquismo de esos mismos años entre personas que cumplían los criterios de edad y tabaquismo del ensayo, los participantes del NLST eran más jóvenes, tenían mayor nivel educativo y era más probable que fueran exfumadores, lo que sugiere un posible efecto del voluntario sano, es decir, que quienes aceptan participar en un ensayo de cribado suelen estar en mejores condiciones generales que la población con el mismo perfil de riesgo que no se ofrece como voluntaria. El cribado se realizó en 33 centros médicos de Estados Unidos, 10 pertenecientes al Estudio de Cribado Pulmonar y 23 a la red de imagenología del Colegio Americano de Radiología. El seguimiento tuvo una mediana de 6.5 años, con un máximo de 7.4 años en ambos grupos; el estado vital se conocía para el 97% de los participantes del grupo de tomografía y el 96% del grupo de radiografía al cierre de los datos, el 31 de diciembre de 2009.
Desenlaces
El desenlace primario fue la mortalidad por cáncer de pulmón, clínicamente relevante por definición al tratarse del objetivo último de cualquier estrategia de cribado oncológico; se contaron como muertes por cáncer de pulmón tanto las causadas directamente por el tumor como las derivadas de su evaluación diagnóstica o tratamiento. Como desenlaces secundarios se evaluaron la mortalidad por cualquier causa y la incidencia de cáncer de pulmón, esta última un desenlace intermedio útil para entender la magnitud de la sobredetección, pero que por sí solo no demuestra beneficio clínico si no se traduce en menos muertes. La seguridad se evaluó mediante la tasa de resultados falsos positivos, las complicaciones de los procedimientos diagnósticos invasivos derivados de un cribado positivo, y las muertes ocurridas dentro de los 60 días posteriores a dichos procedimientos.
Resultados
La mortalidad por cáncer de pulmón fue menor con la tomografía de baja dosis: 247 frente a 309 muertes por 100,000 personas-año (356 frente a 443 muertes), una reducción relativa de 20.0% (IC95%, 6.8 a 26.7; p=0.004), lo que equivale a evitar alrededor de 1 muerte por cáncer de pulmón por cada 320 personas cribadas con tomografía de baja dosis en lugar de radiografía (número necesario a cribar), cifra que el propio artículo calcula a partir de la reducción absoluta del riesgo entre quienes se sometieron al menos a una ronda de cribado. La mortalidad por cualquier causa también fue menor con la tomografía, aunque con un margen más ajustado: 1877 frente a 2000 muertes totales, una reducción de 6.7% (IC95%, 1.2 a 13.6; p=0.02); al excluir las muertes por cáncer de pulmón de esta comparación, la diferencia en mortalidad global se redujo a 3.2% y dejó de ser significativa (p=0.28), lo que indica que la mayor parte del beneficio en mortalidad total se explica, de forma coherente, por la menor mortalidad específica por cáncer de pulmón. La incidencia de cáncer de pulmón fue mayor con la tomografía que con la radiografía (645 frente a 572 casos por 100,000 personas-año; razón de tasas, 1.13; IC95%, 1.03 a 1.23), reflejo esperado de una prueba más sensible que detecta más tumores, incluidos algunos en estadios tempranos: el 40.0% de los cánceres del grupo de tomografía se diagnosticó en estadio IA, frente a 21.1% en el grupo de radiografía. La tasa de resultados positivos fue considerablemente mayor con la tomografía a lo largo de las tres rondas (24.2% frente a 6.9% de todas las pruebas realizadas), y la gran mayoría de esos resultados positivos fueron falsos positivos, 96.4% con tomografía y 94.5% con radiografía, casi siempre nódulos benignos o ganglios no calcificados que se confirmaron estables en el seguimiento por imagen. Las complicaciones derivadas de la evaluación diagnóstica de un resultado positivo fueron poco frecuentes en ambos grupos (al menos una complicación en 1.4% con tomografía y 1.6% con radiografía), y ocurrieron sobre todo entre quienes finalmente sí tenían cáncer de pulmón, 11.2% de complicación mayor tras un procedimiento invasivo en este subgrupo con tomografía, frente a 8.2% con radiografía; se registraron 16 muertes en el grupo de tomografía y 10 en el de radiografía dentro de los 60 días posteriores a un procedimiento diagnóstico invasivo, la gran mayoría en pacientes que sí tenían cáncer de pulmón confirmado, sin que pueda establecerse con certeza si el procedimiento causó la muerte.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo reúne tres fortalezas: el gran tamaño muestral y la magnitud del efecto observado, que permitieron una estimación precisa de la reducción de mortalidad; la alta tasa de adherencia al protocolo de cribado, más del 90% en ambos grupos, y de identificación de eventos, con estado vital conocido para 96 a 97% de los participantes; y la consistencia entre la reducción de la mortalidad específica por cáncer de pulmón y la reducción, más modesta, de la mortalidad total, que respalda que el hallazgo principal no se debe al azar ni a un artefacto en la clasificación de la causa de muerte. Frente a ellas, destacan tres limitaciones relevantes. La primera es el posible efecto del voluntario sano, ya señalado, que puede hacer que el beneficio observado en este grupo seleccionado no se replique igual en la población general de fumadores de alto riesgo. La segunda es que el comparador fue la radiografía de tórax, no la ausencia de cribado o la atención habitual, lo que impide concluir de forma directa que la tomografía de baja dosis sea mejor que no cribar en absoluto, aunque un análisis independiente de un ensayo paralelo sugirió que la radiografía en sí no reduce la mortalidad frente a la atención habitual. La tercera es que el estudio se detuvo antes de lo previsto por haber cruzado el límite de eficacia preespecificado, lo que, sumado a que los centros participantes tenían particular experiencia en diagnóstico y tratamiento oncológico, puede llevar a sobrestimar el beneficio esperable en la práctica comunitaria general. La validez interna es alta gracias al gran tamaño muestral y a la adjudicación ciega de las causas de muerte; la validez externa se acota a poblaciones de alto riesgo similares a la estudiada y a centros con capacidad diagnóstica y terapéutica comparable.
Conclusión
En personas de 55 a 74 años con alto riesgo de cáncer de pulmón por tabaquismo intenso, el cribado con tomografía computarizada de baja dosis redujo de forma significativa la mortalidad por cáncer de pulmón frente al cribado con radiografía de tórax (247 frente a 309 muertes por 100,000 personas-año; reducción relativa de 20.0%; IC95%, 6.8 a 26.7; p=0.004). Cribar a fumadores de alto riesgo con tomografía de baja dosis, en lugar de radiografía, evita muertes por cáncer de pulmón, al precio de una alta tasa de falsos positivos. El estudio demuestra que la tomografía de baja dosis, repetida anualmente durante tres rondas, reduce tanto la mortalidad específica por cáncer de pulmón como, en menor medida, la mortalidad por cualquier causa, pero no permite concluir que el beneficio observado se replicará igual fuera de una población de alto riesgo cuidadosamente seleccionada ni en centros con menor experiencia diagnóstica y terapéutica que los participantes.