Referencia y registro
Este ensayo fue publicado por Hassager C y colaboradores en el New England Journal of Medicine (factor de impacto: consultar aparte) en 2023, como una subinvestigación del ensayo BOX sobre paro cardiaco extrahospitalario. Está registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT03141099. Se financió con fondos públicos de la Fundación Novo Nordisk (subvención NNF17OC0028706), con apoyo adicional específico para dos investigadores: una beca de la Fundación Lundbeck (R186-2015-2132) para el propio Hassager, autor principal y correspondiente, y otra de la Fundación Novo Nordisk (NNF20OC0064043) para el coautor Beske. Ninguno de los autores era empleado del patrocinador, y el artículo no menciona que los fabricantes de los dispositivos de control de temperatura utilizados, Belmont Medical Technologies y Zoll, hayan aportado financiamiento o suministrado el equipo de forma gratuita. En cuanto a conflictos de interés, Hassager declaró honorarios por conferencias de la empresa Abiomed, fabricante de dispositivos de asistencia circulatoria sin relación con el control de temperatura, por menos de 10.000 euros anuales, además de las becas de investigación ya señaladas; Kjaergaard, último autor y coordinador del ensayo, no declaró ningún conflicto de interés, y el resto de los firmantes tampoco reportó vínculos relevantes con la industria relacionados con este trabajo.
Pregunta de investigación
Los participantes fueron adultos que permanecían en coma al ingreso hospitalario tras la reanimación de un paro cardiaco extrahospitalario de causa presuntamente cardiaca, reclutados en dos centros daneses; el artículo no reporta datos de raza o etnia, en línea con la normativa danesa de protección de datos que restringe su recolección (No reportado por normativa). La intervención consistió en mantener el control de temperatura mediante dispositivo a 37 grados centígrados durante 48 horas adicionales tras un primer día de temperatura dirigida a 36 grados, para un total de 72 horas de control activo, con retiro del dispositivo si el paciente despertaba antes. El comparador fue idéntico salvo que el objetivo de 37 grados se sostenía solo 12 horas adicionales, para un total de 36 horas de control de temperatura. En ambos grupos se permitía tratar la fiebre por encima de 37.5 grados con paracetamol o destapando al paciente, pero no con compresas frías. El desenlace evaluado fue la combinación de muerte por cualquier causa o alta hospitalaria con una categoría de rendimiento cerebral de 3 o 4 dentro de los 90 días. La hipótesis de los investigadores era exploratoria, dado que se trataba de un análisis subordinado del ensayo BOX sin una dirección de efecto preespecificada como principal. El diseño fue un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto, de grupos paralelos y de superioridad: multicéntrico porque incluyó dos hospitales, lo que favorece una mayor representatividad; abierto porque tanto el equipo tratante como los investigadores conocían la asignación de cada paciente; y de superioridad porque buscaba demostrar que una duración era mejor que la otra, no que ambas eran equivalentes.
Diseño metodológico
Se trata de un ensayo de grupos paralelos, es decir, cada paciente recibió una sola de las dos duraciones de forma continua, a diferencia de un diseño cruzado en el que un mismo paciente probaría ambas secuencialmente. La aleatorización se realizó mediante un sistema electrónico con bloques permutados de 2, 4 y 6 pacientes y estratificación por centro participante, un método que reduce el riesgo de sesgo de selección al impedir que el investigador prediga el siguiente grupo asignado. Al ser un ensayo abierto, el riesgo de sesgo de desempeño es relevante porque el equipo podía tratar de forma distinta a los pacientes según el grupo, aunque el uso de antipiréticos estaba permitido por igual en ambos brazos; los evaluadores de la categoría de rendimiento cerebral al alta no fueron cegados, lo que introduce riesgo de sesgo de detección en ese desenlace. El tamaño de muestra no se calculó de forma independiente para esta comparación, sino que se heredó del cálculo hecho para las intervenciones principales del ensayo BOX sobre presión arterial y oxigenación; con la tasa de eventos observada, la muestra ofrecía un poder estadístico del 80% para detectar una diferencia relativa del 27.5% entre grupos, es decir, una probabilidad del 80% de detectar esa diferencia si realmente existiera. El análisis se realizó por intención de tratar, incluyendo a todos los pacientes aleatorizados salvo quienes retiraron el consentimiento, lo que preserva el balance logrado por la aleatorización.
Población estudiada
De 802 pacientes reclutados, 789 conformaron la población de intención de tratar tras excluir a 12 que declinaron el consentimiento y a 1 aleatorizado por error dos veces: 393 recibieron 36 horas de control de temperatura y 396 recibieron 72 horas. Los criterios de inclusión exigían edad de 18 años o más, paro cardiaco extrahospitalario de presunta causa cardiaca, retorno sostenido de la circulación espontánea y coma, definido como un puntaje de Glasgow menor de 8, tras la reanimación. Entre los criterios de exclusión más relevantes estaban el paro no presenciado con asistolia, la sospecha de hemorragia intracraneal o de accidente cerebrovascular agudo, la diátesis hemorrágica conocida, la orden previa de no reanimar, una enfermedad que hiciera improbable la supervivencia a 180 días, más de 4 horas transcurridas entre el retorno de la circulación y el cribado, y la hipotensión persistente pese a soporte vasopresor o mecánico. Los dos grupos resultaron comparables en edad, alrededor de 62 años en promedio, en sexo, en comorbilidades y en las características del paro, incluyendo que en ambos brazos cerca del 85% presentó un ritmo desfibrilable y casi el 90% recibió reanimación por un testigo; esto describe una cohorte con pronóstico neurológico relativamente favorable y limita la posibilidad de generalizar los hallazgos a pacientes con lesión cerebral más grave. El estudio se realizó en las unidades de cuidados intensivos de Rigshospitalet, en Copenhague, y del Hospital Universitario de Odense, en Dinamarca. El reclutamiento se extendió de marzo de 2017 a diciembre de 2021, un periodo prolongado en parte por la pandemia de covid-19, que además obligó a sustituir algunas consultas de seguimiento presenciales por entrevistas telefónicas o revisión de historias clínicas. El seguimiento del desenlace primario se extendió hasta los 90 días, con una valoración adicional de las secuelas cognitivas a los 3 meses.
Desenlaces
El desenlace primario, muerte por cualquier causa o alta hospitalaria con una categoría de rendimiento cerebral de 3 o 4 dentro de los 90 días, es clínicamente relevante porque combina mortalidad con discapacidad neurológica grave; esta escala va de 1 a 5, donde 1 indica ausencia de síntomas y 5 la muerte, de modo que una categoría de 3 o 4 refleja discapacidad cerebral grave, estado vegetativo o coma. Entre los desenlaces secundarios, la mortalidad por cualquier causa a los 90 días es igualmente relevante desde el punto de vista clínico. También se evaluó la puntuación cognitiva de Montreal a los 3 meses, un instrumento que va de 0 a 30 puntos, donde 26 o más indica función cognitiva normal, y la escala de Rankin modificada, que va de 0, sin síntomas, a 6, muerte, y mide el grado de discapacidad en las actividades diarias; ambos son desenlaces relevantes pero de tipo funcional más que estrictamente vitales. La seguridad se evaluó mediante una lista preespecificada de eventos adversos, entre ellos infección, arritmia, sangrado, lesión renal aguda con necesidad de terapia de reemplazo, alteraciones electrolíticas y metabólicas, y convulsiones.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 133 de 396 pacientes (33.6%) del grupo de 72 horas y en 127 de 393 pacientes (32.3%) del grupo de 36 horas, sin diferencia significativa entre ambos (razón de riesgo instantáneo, 0.99; IC 95%, 0.77 a 1.26; P=0.70): en la práctica, alrededor de 1 de cada 3 pacientes en cada grupo murió o quedó con discapacidad cerebral grave. La mortalidad a los 90 días tampoco difirió, 30.3% frente a 29.5%. A los 3 meses, la mediana de la puntuación cognitiva de Montreal fue de 27 (rango intercuartílico, 24 a 28) en el grupo de 72 horas y de 26 (rango intercuartílico, 24 a 29) en el de 36 horas, y la mediana de la escala de Rankin modificada fue de 1 (rango intercuartílico, 0 a 6) en ambos grupos, sin diferencias relevantes. En cambio, prolongar el control de temperatura hasta 72 horas sí redujo la proporción de pacientes con al menos un episodio de fiebre por encima de 37.7 grados, presente en el 38.1% de ese grupo frente al 50.1% del grupo de 36 horas (riesgo relativo, 1.28; IC 95%, 1.10 a 1.49): alrededor de 1 de cada 2 pacientes con la duración corta tuvo fiebre leve, frente a poco menos de 2 de cada 5 con la duración prolongada. Un umbral de fiebre más alto, por encima de 38.5 grados, también fue menos frecuente con 72 horas de control (6.1% frente a 11.6%; riesgo relativo, 1.49; IC 95%, 1.06 a 2.08). Ningún evento adverso preespecificado mostró diferencias significativas entre grupos: la infección se presentó en el 27.8% frente al 26.0% de los pacientes, el sangrado en el 22.7% frente al 21.4%, la lesión renal aguda con reemplazo renal en el 10.6% frente al 9.9%, y las convulsiones en el 20.2% frente al 21.4%, todos con valores de p entre 0.11 y 0.75. No se reportaron abandonos del tratamiento asignado por eventos adversos; los dos pacientes daneses no residentes que se perdieron durante el seguimiento fueron censurados en la fecha de su última evaluación. El análisis de subgrupos preespecificados, que incluyó sexo, edad, hipertensión, insuficiencia renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ritmo desfibrilable, infarto con elevación del segmento ST y centro participante, fue consistente con el resultado principal en todos los casos, sin interacción significativa con las intervenciones de presión arterial u oxigenación evaluadas en el mismo ensayo.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas del estudio destacan tres: la aleatorización centralizada con estratificación por centro, el seguimiento casi completo del desenlace primario, y el tamaño de muestra relativamente grande para este tipo de población. Entre las limitaciones sobresalen también tres: el diseño abierto, que expone a sesgo de desempeño y de detección porque el equipo tratante y quienes evaluaban la categoría de rendimiento cerebral conocían la asignación; la ausencia de un cálculo de muestra propio para esta comparación específica, al tratarse de un análisis subordinado dentro del ensayo BOX, lo que limita el poder para detectar diferencias moderadas pero clínicamente relevantes; y la pérdida de seguimiento presencial por las restricciones de la pandemia de covid-19, que redujo el número de pacientes con evaluación cognitiva completa a los 3 meses. La validez interna se sostiene por el balance basal entre grupos y el análisis por intención de tratar, mientras que la validez externa está limitada por tratarse de una cohorte con pronóstico relativamente favorable, con alta proporción de ritmos desfibrilables y reanimación temprana por testigos, por lo que los resultados podrían no aplicar a pacientes con paros más prolongados o con peor pronóstico inicial.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los proporciona el artículo, sino que se derivaron a partir de las cifras que este ofrece. A partir de la incidencia de fiebre mayor de 37.7 grados (50.1% con 36 horas frente a 38.1% con 72 horas), la reducción absoluta del riesgo con la duración prolongada es de 12.0 puntos porcentuales, lo que equivale a un número necesario a tratar de aproximadamente 8: hay que extender el control de temperatura a 72 horas en 8 pacientes para evitar un episodio adicional de fiebre leve. Para el umbral más alto, mayor de 38.5 grados (11.6% frente a 6.1%), la reducción absoluta del riesgo es de 5.5 puntos porcentuales, con un número necesario a tratar de aproximadamente 18 pacientes para evitar un episodio adicional de fiebre más marcada. Estas dos cifras conviene interpretarlas como el costo, en tiempo de dispositivo y de sedación prolongada, de lograr un control térmico algo más estricto, sin que ese control adicional se haya traducido en menos muerte o discapacidad.
Conclusión
Prevenir la fiebre durante 72 horas después de un paro cardiaco no salvó más vidas ni evitó más discapacidad cerebral grave que hacerlo durante 36 horas: más horas de dispositivo no significó mejor pronóstico. El estudio demuestra que, en pacientes comatosos reanimados de un paro cardiaco extrahospitalario de causa presuntamente cardiaca y con buen pronóstico basal, prolongar el control activo de la temperatura reduce la frecuencia de fiebre, pero no cambia la probabilidad de morir o quedar con secuelas neurológicas graves a los 90 días. Lo que este ensayo no permite afirmar es que la duración del control de temperatura sea irrelevante en poblaciones con paros más prolongados o pronósticos iniciales más desfavorables, ni que la prevención de la fiebre en sí misma carezca de utilidad, dado que ambos grupos la recibieron durante al menos 36 horas.