Referencia y registro
El primer autor y autor corresponsal es Jesper Kjaergaard, del Departamento de Cardiología del Rigshospitalet de Copenhague. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine (factor de impacto: consultar aparte) en 2022, con fecha de publicación electrónica el 27 de agosto de ese año. El ensayo está registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT03141099. La financiación provino de la Fundación Novo Nordisk, mediante una subvención específica para el proyecto, y de la Fundación Lundbeck, que cubrió la mitad del salario del último autor; ninguna de las dos instituciones fabrica los fármacos vasoactivos ni los dispositivos empleados en el estudio, por lo que no existe un vínculo comercial directo con el producto evaluado. En cuanto a conflictos de interés, el propio Kjaergaard no declaró ninguno. Entre los coautores, Christian Hassager reportó honorarios por conferencias de una empresa de dispositivos de soporte circulatorio, por debajo de 10.000 euros anuales, sin relación con los fármacos vasoactivos usados en este ensayo. Jacob Eifer Møller declaró múltiples subvenciones y honorarios de varias compañías farmacéuticas y de dispositivos, vinculados sobre todo a otro ensayo sobre shock cardiogénico y no directamente relacionados con el manejo de la presión arterial evaluado aquí. Otros coautores declararon becas de investigación u honorarios menores de fabricantes de dispositivos cardiovasculares o de fármacos ajenos al estudio. El resto de los veintiséis autores no declaró conflictos de interés relevantes.
Pregunta de investigación
Se incluyeron adultos de 18 años o más que permanecían en coma tras un paro cardiaco extrahospitalario de presunta causa cardiaca, con retorno sostenido de la circulación espontánea, reclutados en Dinamarca. El dato de raza o etnia no se reportó, porque el registro danés de paro cardiaco no recoge esa variable por normativa. La intervención consistió en mantener una presión arterial media objetivo de 77 mmHg mediante un protocolo escalonado: primero reanimación con volumen hasta alcanzar una presión venosa central de 10 mmHg, después infusión de noradrenalina y, si era insuficiente, adición de dopamina hasta una dosis máxima de 10 microgramos por kilogramo de peso por minuto. El comparador fue el mismo protocolo de manejo, pero dirigido a una presión arterial media objetivo de 63 mmHg. Para lograr el cegamiento, los investigadores utilizaron módulos de monitorización de presión arterial invasiva modificados que mostraban una lectura un 10% más alta o más baja que la real, de modo que todo el equipo perseguía en apariencia un mismo valor de 70 mmHg sin saber a qué grupo real pertenecía cada paciente. El desenlace evaluado fue un compuesto de muerte por cualquier causa o alta hospitalaria con una categoría de rendimiento cerebral de 3 o 4 dentro de los 90 días posteriores a la aleatorización. El estudio no partió de una hipótesis direccional única, sino que buscó determinar cuál de los dos objetivos, si alguno, resultaba superior. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, bicéntrico, con diseño factorial de dos por dos y de grupos paralelos. Bicéntrico significa que se realizó en dos hospitales, lo que aporta cierta representatividad, aunque menor que un ensayo con más centros. Doble ciego indica que ni el personal clínico ni los pacientes ni los evaluadores de desenlaces conocían el grupo asignado. El diseño factorial de dos por dos implica que, además del objetivo de presión arterial, los mismos pacientes fueron aleatorizados de forma independiente a un objetivo de oxigenación, cuyos resultados se publicaron por separado; este abordaje permite responder dos preguntas en una sola cohorte, siempre que no exista una interacción relevante entre ambas intervenciones.
Diseño metodológico
La arquitectura del ensayo fue de grupos paralelos dentro de un diseño factorial de dos por dos: cada paciente recibió simultáneamente una de las dos asignaciones de presión arterial y una de las dos asignaciones de oxigenación, de manera independiente entre sí. Los autores confirmaron la ausencia de interacción relevante entre ambas intervenciones, con un valor p de 0,67, lo que respalda la validez de analizar cada pregunta por separado. La aleatorización se realizó mediante un sistema basado en la web, con bloques permutados aleatorios de tamaños dos, cuatro y seis, y estratificación según el centro participante; este método reduce de forma adecuada el riesgo de sesgo de selección. El cegamiento se logró con los módulos de presión arterial modificados descritos antes, lo que constituye una fortaleza metodológica poco frecuente en ensayos sobre objetivos hemodinámicos, donde habitualmente el equipo tratante conoce la presión real del paciente; este diseño reduce de forma sustancial el riesgo de sesgo de desempeño y de detección. El cálculo de tamaño de muestra se basó en una mortalidad esperada a seis meses del 33% en la población de referencia; se estimó que entre 732 y 846 pacientes proporcionarían una potencia de 0,8 a 0,9 para detectar una diferencia de mortalidad entre el 28% y el 38% según el grupo. Se planeó incluir 800 pacientes, se reclutaron 802 y quedaron 789 en el análisis final tras el retiro de consentimiento de 12 personas y la exclusión de un paciente aleatorizado dos veces. El tamaño planeado se alcanzó, pero la mortalidad observada, de alrededor del 30% en ambos grupos, fue considerablemente menor que la diferencia asumida en el cálculo original, lo que implica que el estudio tuvo, en la práctica, menos capacidad de la prevista para detectar diferencias pequeñas entre los objetivos de presión arterial. Los propios autores señalan que, dada la consistencia de los resultados entre los distintos desenlaces evaluados, el riesgo de un error de tipo 2, es decir, de no detectar una diferencia que en realidad existiera, parece bajo. El análisis se realizó por intención de tratar: los 789 pacientes aleatorizados se analizaron según el grupo asignado, incluidos seis en quienes la intervención se interrumpió antes de completarse, ya fuera porque el paciente murió antes de iniciarla o porque el médico tratante la suspendió por inestabilidad hemodinámica.
Población estudiada
Se analizaron 789 pacientes, 393 en el grupo de objetivo alto y 396 en el grupo de objetivo bajo. Los criterios de inclusión fueron edad de 18 años o más, paro cardiaco extrahospitalario de presunta causa cardiaca, retorno sostenido de la circulación espontánea, definido como ausencia de compresiones torácicas durante más de 20 minutos con signos de circulación persistentes, e inconsciencia tras ese retorno, es decir, incapacidad de obedecer órdenes verbales con una puntuación en la escala de Glasgow menor de 9. Los criterios de exclusión incluyeron pacientes conscientes; mujeres en edad fértil sin una prueba de embarazo negativa; paro cardiaco ocurrido dentro del hospital; paro de causa presuntamente no cardiaca, como trauma, disección o ruptura de una arteria mayor, o hipoxia inicial por ahogamiento, sofocación o ahorcamiento; diátesis hemorrágica conocida, aunque la anticoagulación terapéutica no excluía por sí sola; hemorragia intracraneal aguda sospechada o confirmada; ictus agudo sospechado o confirmado; asistolia no presenciada; limitaciones terapéuticas u orden de no reanimar previas; enfermedad conocida que hiciera improbable la supervivencia a 180 días; categoría de rendimiento cerebral 3 o 4 antes del paro; más de 4 horas transcurridas entre el retorno de la circulación y el cribado; presión arterial sistólica menor de 80 mmHg pese a volumen, vasopresores, inotrópicos, balón de contrapulsación intraaórtico o dispositivo de flujo axial; y temperatura al ingreso menor de 30°C. En conjunto, estos criterios buscaron aislar a pacientes con paro de causa cardiaca y sin daño cerebral ni compromiso vital previos, para poder atribuir el pronóstico observado al manejo de la presión arterial y no a otras condiciones de base. Las características basales estuvieron bien equilibradas entre los grupos: alrededor del 80% eran hombres, con una edad media de 62 a 63 años; el ritmo inicial fue desfibrilable en el 84% al 86% de los casos, el paro fue presenciado en el 84% al 86%, hubo reanimación cardiopulmonar por testigos en el 87% al 88%, el tiempo hasta el retorno de la circulación fue de alrededor de 21 minutos, y entre el 90% y el 93% de los pacientes presentaban elevación del segmento ST en el electrocardiograma de ingreso. Esta alta proporción de características asociadas a buen pronóstico, como el ritmo desfibrilable y la reanimación temprana por testigos, explica en parte por qué la mortalidad observada, cercana al 30%, resultó menor que la asumida en el cálculo de tamaño muestral, y contribuyó a la pérdida de poder estadístico comentada antes. El estudio se realizó en dos centros terciarios de referencia para paro cardiaco en Dinamarca, el Rigshospitalet de Copenhague y el Hospital Universitario de Odense, en sus unidades de cuidados intensivos. El reclutamiento se extendió desde marzo de 2017 hasta diciembre de 2021, un periodo prolongado por las restricciones derivadas de la pandemia de covid-19, que pausaron temporalmente las visitas de seguimiento y generaron después cierta reticencia de los pacientes a acudir al hospital. El seguimiento del desenlace primario y de la mortalidad fue de 90 días, mientras que la evaluación cognitiva y funcional se realizó a los 3 meses de la aleatorización.
Desenlaces
El desenlace primario fue un compuesto de muerte por cualquier causa o alta hospitalaria con una categoría de rendimiento cerebral de 3 o 4, dentro de los 90 días siguientes a la aleatorización. Esta escala, la categoría de rendimiento cerebral o CPC, va de 1, sin síntomas, a 5, muerte; una puntuación de 3 o 4 indica discapacidad grave o un estado de coma o vegetativo. Los desenlaces secundarios fueron el nivel de enolasa neuroespecífica a las 48 horas, un biomarcador de daño neuronal en el que valores más altos indican mayor lesión cerebral; la muerte por cualquier causa a los 90 días; el tiempo hasta el inicio de terapia de reemplazo renal; la puntuación en la Evaluación Cognitiva de Montreal a los 3 meses, una prueba que va de 0 a 30 puntos, en la que una puntuación de 26 o más se considera normal y valores más bajos indican peor función cognitiva; la puntuación en la escala de Rankin modificada a los 3 meses, que va de 0, sin síntomas, a 6, muerte, con valores intermedios que reflejan grados crecientes de discapacidad; y la categoría de rendimiento cerebral a los 3 meses. El desenlace primario y la mayoría de los secundarios, como la muerte, la discapacidad funcional y la función cognitiva, son desenlaces clínicamente relevantes para el paciente; la enolasa neuroespecífica, en cambio, es un desenlace subrogado o intermedio que refleja el grado de lesión cerebral sin ser en sí mismo un resultado clínico. En cuanto a seguridad, se registraron de forma sistemática los episodios de infección, arritmia, sangrado, alteraciones electrolíticas o metabólicas, lesión renal aguda que requirió terapia de reemplazo renal, y convulsiones.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 133 de 393 pacientes del grupo de objetivo alto (34%) y en 127 de 396 del grupo de objetivo bajo (32%), sin diferencia estadísticamente significativa entre ambos (cociente de riesgos instantáneos 1,08; IC 95%: 0,84 a 1,37; p = 0,56). Dado que no hubo diferencia significativa, no corresponde calcular medidas de reducción de riesgo ni número necesario a tratar para este desenlace. La mortalidad por cualquier causa a los 90 días fue del 31% en el grupo alto, con 122 de 393 pacientes fallecidos, frente al 29% en el grupo bajo, con 114 de 396 (cociente de riesgos instantáneos 1,13; IC 95%: 0,88 a 1,46), tampoco significativa. La categoría de rendimiento cerebral a los 3 meses tuvo una mediana de 1 en ambos grupos, con un rango intercuartílico de 1 a 5; la escala de Rankin modificada también mostró una mediana de 1 en ambos grupos, con rango de 0 a 6; y la Evaluación Cognitiva de Montreal, en el análisis de los pacientes que completaron la prueba, tuvo una mediana de 27 puntos en el grupo alto frente a 26 en el grupo bajo, ambos con rango intercuartílico de 24 a 29, sin diferencia relevante. El nivel de enolasa neuroespecífica a las 48 horas también fue prácticamente idéntico entre grupos, con una mediana de 18 microgramos por litro en ambos. La necesidad de terapia de reemplazo renal en los primeros 5 días se presentó en el 10% de los pacientes de cada grupo, sin diferencia significativa. Respecto a la seguridad, ninguno de los eventos adversos evaluados mostró diferencias significativas entre los grupos: la infección se presentó en el 26% del grupo alto frente al 28% del grupo bajo; la arritmia en el 15% frente al 13%; cualquier sangrado en el 21% frente al 23%; el sangrado no controlado en el 6% frente al 4%; los trastornos electrolíticos en el 6% frente al 9%; los trastornos metabólicos en el 8% en ambos grupos; y las convulsiones en el 19% frente al 22%. En el análisis de subgrupos preespecificados, que incluyó sexo, edad, hipertensión, enfermedad renal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ritmo inicial desfibrilable, infarto con elevación del segmento ST y centro participante, los resultados fueron en general consistentes con el hallazgo global. La única excepción fue una posible interacción en el subgrupo con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en el que el objetivo alto pareció favorecer el desenlace frente al objetivo bajo; sin embargo, este subgrupo incluyó muy pocos pacientes y los propios autores advierten que el hallazgo es probablemente espurio, por lo que no debe usarse para orientar decisiones clínicas y solo puede considerarse generador de una hipótesis para estudios futuros. No se registraron desviaciones relevantes del protocolo que afectaran la validez del análisis: los seis pacientes en quienes la intervención no pudo completarse por muerte temprana o inestabilidad hemodinámica se mantuvieron en el análisis por intención de tratar, mientras que los 12 pacientes cuyo consentimiento fue retirado y el paciente aleatorizado por duplicado se excluyeron antes del análisis final.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Este ensayo presenta tres fortalezas principales: un cegamiento verdaderamente doble ciego, algo infrecuente en estudios de objetivos hemodinámicos, logrado mediante la manipulación técnica de los módulos de presión arterial; un tamaño muestral varias veces mayor que el de los ensayos previos sobre el mismo tema, que hasta entonces solo habían usado desenlaces sustitutos; y una notable consistencia de los resultados negativos a través de desenlaces clínicos, neurológicos y de laboratorio, lo que refuerza la solidez del hallazgo de ausencia de diferencia. Entre las limitaciones destacan tres aspectos: la separación real de presión arterial lograda entre los grupos, de 10,7 mmHg, fue menor que la diferencia planeada de 14 mmHg, lo que pudo haber atenuado cualquier efecto verdadero; las restricciones impuestas por la pandemia de covid-19 redujeron la disponibilidad de datos de seguimiento cognitivo a los 3 meses, con la Evaluación Cognitiva de Montreal disponible en poco más de la mitad de los pacientes que seguían con vida; y el estudio se realizó en solo dos centros de alto volumen, con una población predominantemente danesa y con un perfil basal favorable, marcado por una alta proporción de ritmo desfibrilable y reanimación temprana, lo que puede limitar la aplicabilidad de los resultados a poblaciones con peor pronóstico de base o distinta composición étnica. La validez interna del ensayo es alta, gracias a la aleatorización adecuada, el cegamiento efectivo y el análisis por intención de tratar; la validez externa es más limitada por el número reducido de centros y las características relativamente favorables de los pacientes incluidos.
Conclusión
En pacientes comatosos reanimados tras un paro cardiaco extrahospitalario, apuntar a una presión arterial media más alta no salvó más vidas ni redujo la discapacidad neurológica grave frente a un objetivo más bajo. El estudio demuestra que, entre 63 y 77 mmHg de presión arterial media, no existe una diferencia estadísticamente significativa en la combinación de muerte o discapacidad neurológica grave a 90 días, ni en la mortalidad por separado, ni en los desenlaces cognitivos o funcionales a 3 meses. Tampoco se observó un aumento significativo de eventos adversos con el objetivo más alto, pese a que este exigió dosis mayores de noradrenalina y un soporte vasopresor más intenso. Lo que el ensayo no permite concluir es que ambos objetivos sean clínicamente equivalentes en un sentido estadístico estricto, pues no fue diseñado como un estudio de equivalencia, ni que los resultados se extiendan a valores de presión arterial más altos o más bajos que los evaluados.