Referencia y registro
El primer autor es Shapiro N, también autor corresponsal, en representación de la red de ensayos clínicos PETAL del National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) estadounidense. Se publicó en NEJM (factor de impacto: consultar aparte) en 2023, con difusión electrónica el 21 de enero y aparición en la edición impresa del 9 de febrero. Está registrado como NCT03434028. La financiación fue enteramente pública, mediante doce subvenciones U01 del NHLBI a los distintos centros de la red PETAL; ningún fabricante suministró el producto estudiado, ya que tanto los cristaloides como los vasopresores empleados corresponden al abastecimiento hospitalario habitual y no a un fármaco o dispositivo en investigación. En cuanto a conflictos de interés, Shapiro declara honorarios de consultoría y opciones sobre acciones de dos empresas de diagnóstico en sepsis, Diagnostic Robotics y Prenosis, además de subvenciones de investigación de Inflammatix y Rapid Pathogen Screening para proyectos distintos al aquí descrito; estos vínculos no se relacionan con fluidos ni vasopresores. Resulta más pertinente para el lector que tres coautores declararon relaciones económicas con Baxter Healthcare, fabricante de soluciones intravenosas: Douglas recibió una subvención institucional de Baxter para una línea de investigación distinta sobre la fisiopatología del shock séptico, Self trabajó como consultor y conferencista pagado por Baxter sobre tratamiento con líquidos intravenosos, y Semler tenía previsto integrarse a un comité asesor de Baxter sobre elección de fluidos intravenosos poco después de firmar su declaración. Ningún otro autor reportó vínculos relevantes con la industria.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más, con infección sospechada o confirmada e hipotensión inducida por sepsis, definida como presión arterial sistólica menor de 100 mmHg o presión arterial media menor de 65 mmHg tras recibir al menos 1 litro de cristaloide intravenoso, siempre que la hipotensión persistiera pese a haber recibido entre 1 y 3 litros de fluido y hubiera transcurrido menos de 4 horas desde que se cumplió ese criterio. Los participantes procedían de 60 centros de Estados Unidos, con una composición racial de 70.7% de personas blancas, 15.8% negras, 3.5% asiáticas, 1.0% de otra raza y 9.3% sin dato, y un 14.5% de origen hispano o latino. La intervención fue una estrategia restrictiva de fluidos con priorización temprana de vasopresores: se suspendían los líquidos de mantenimiento y en bolo, permitiendo solo bolos de rescate hasta un máximo de 2 litros totales cuando el paciente cumplía criterios estrictos de hipoperfusión persistente, mientras se iniciaba o ajustaba norepinefrina, sugerida como vasopresor de primera línea con epinefrina como segunda opción, para mantener una presión arterial media de al menos 65 mmHg; el protocolo permitía colocar el vasopresor por un catéter venoso periférico de calibre 20 o mayor, no solo por vía central. El comparador fue una estrategia liberal de fluidos: una infusión inicial recomendada de 2000 ml de cristaloide isotónico a completar en un máximo de 180 minutos, con reevaluación clínica tras el primer litro para decidir si omitir el segundo, seguida de bolos adicionales de 500 ml guiados por criterios clínicos concretos como presión arterial media menor de 65 mmHg, lactato mayor de 4 mmol/l y en aumento, diuresis menor de 30 ml por hora, o taquicardia sinusal mayor de 110 latidos por minuto, reservando el uso de vasopresores de rescate para hipotensión grave, lactato persistentemente elevado, taquicardia extrema o haber superado los 5 litros de fluido total. El desenlace elegido fue la muerte por cualquier causa antes del alta a domicilio hacia el día 90, y la hipótesis de los autores era que la estrategia restrictiva reduciría esa mortalidad frente a la liberal. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, abierto, de superioridad y de grupos paralelos: multicéntrico porque se realizó en 60 hospitales, lo que favorece que los resultados sean aplicables a distintos entornos; abierto porque tanto el equipo tratante como los propios pacientes sabían qué estrategia se estaba siguiendo; y de superioridad porque buscaba demostrar que un abordaje era mejor que el otro, no simplemente equivalente.
Diseño metodológico
Por su arquitectura, el ensayo fue de grupos paralelos, es decir, cada paciente siguió una sola de las dos estrategias durante las 24 horas de intervención, sin posibilidad de cruzarse al otro brazo. La aleatorización se realizó mediante un sistema centralizado basado en internet, con estratificación por centro, lo que confiere un riesgo bajo de sesgo de selección al garantizar que el grupo asignado no pudiera anticiparse ni manipularse antes de incluir al paciente. Al ser un diseño abierto, existe riesgo de sesgo de desempeño y de detección, sobre todo porque el conocimiento del grupo asignado pudo influir en la notificación de eventos adversos, como reconocen los propios investigadores al observar una mayor tasa de sobrecarga de líquidos reportada en el grupo liberal; los desenlaces objetivos como la mortalidad son, en cambio, menos vulnerables a este sesgo. El tamaño de muestra se calculó en 2320 pacientes para detectar una diferencia absoluta de 4.5 puntos porcentuales en mortalidad, asumiendo un 15% en el grupo liberal y un 10.5% en el restrictivo, con un poder del 90% y un nivel alfa bilateral de 0.05. Sin embargo, el comité independiente de monitoreo de datos y seguridad recomendó detener el reclutamiento por futilidad en el segundo análisis intermedio, tras enrolar solo 1563 pacientes, apenas dos tercios de la meta original; esta interrupción anticipada redujo el poder real del estudio y probablemente explica que varios desenlaces secundarios, con diferencias numéricas modestas, no alcanzaran significación estadística. El análisis se realizó por intención de tratar, incluyendo a todos los pacientes aleatorizados según el grupo que les correspondió, independientemente de si recibieron exactamente el tratamiento asignado, lo que preserva el balance logrado por la aleatorización y evita sobrestimar el efecto de la intervención.
Población estudiada
Se aleatorizaron 1563 pacientes, 782 al grupo restrictivo y 781 al liberal. Los criterios de inclusión fueron edad de 18 años o más, infección sospechada o confirmada e hipotensión inducida por sepsis según la definición ya descrita. Los criterios de exclusión fueron numerosos: más de 4 horas desde que se cumplió el criterio de hipotensión, más de 24 horas desde la llegada al hospital, haber recibido ya más de 3 litros de fluido intravenoso, imposibilidad de obtener consentimiento informado, embarazo, hipotensión atribuible a una causa distinta de la sepsis como el shock hemorrágico, presión arterial en su nivel basal conocido, depleción grave de volumen por una causa aguda no séptica como cetoacidosis diabética, vómito o diarrea profusos, estado hiperosmolar o golpe de calor, edema pulmonar o signos de sobrecarga de líquidos, negativa del médico tratante a administrar más fluidos según el protocolo liberal o a usar vasopresores según el restrictivo, decisión inminente de limitar el soporte vital, cirugía inmediata incompatible con seguir el protocolo, dejar de cumplir el criterio de hipotensión antes de aleatorizar, y haber participado previamente en el estudio. De estos, los más relevantes para interpretar los resultados son la exclusión de pacientes con sobrecarga de volumen evidente y la posibilidad de que el médico tratante rechazara cualquiera de los dos brazos, lo que probablemente orientó la muestra hacia pacientes en quienes ambas estrategias se consideraban clínicamente aceptables. Los grupos resultaron comparables: edad media de 59 años en ambos, entre 47% de mujeres, puntaje SOFA promedio de 3.4 a 3.5 en una escala de 0 a 20 donde una puntuación más alta indica mayor disfunción orgánica, presión arterial sistólica media de 93 mmHg, y volumen de fluido recibido antes de aleatorizar prácticamente idéntico, con una mediana de 2050 ml en ambos brazos. Las comorbilidades también fueron similares: diabetes en torno al 29%, insuficiencia cardiaca crónica en 12.7% del grupo restrictivo frente a 10.2% del liberal, y enfermedad renal terminal en diálisis en 4.2% frente a 5.2%; esta última, aunque poco frecuente, es relevante porque estos pacientes manejan volumen y presión arterial de forma distinta al resto, lo que podría haber influido en la respuesta a cada estrategia. El estudio se desarrolló en 60 centros de Estados Unidos, y la mayoría de los pacientes, 91.9%, fueron aleatorizados en el servicio de urgencias, con un 6.8% en la unidad de cuidados intensivos y un 1.3% en otra ubicación. El reclutamiento se extendió del 7 de marzo de 2018 al 31 de enero de 2022, casi cuatro años, sin que el material disponible detalle una causa específica para esta duración. El seguimiento se mantuvo hasta el alta a domicilio o el día 90 para el desenlace primario, con datos censurados en los pacientes perdidos de seguimiento, 5 en el grupo restrictivo y 4 en el liberal, y se extendió además hasta el día 90 para registrar la mortalidad por cualquier causa en cualquier lugar, más allá del criterio de alta a domicilio que definía el desenlace principal.
Desenlaces
El desenlace primario fue la muerte por cualquier causa antes del alta a domicilio hacia el día 90, entendiendo por domicilio el mismo entorno, o uno equivalente, en el que el paciente vivía antes de enfermar; si alguien era dado de alta a un centro de rehabilitación en lugar de a su domicilio original, se continuaba verificando su estado vital hasta que efectivamente regresara a ese domicilio. Los desenlaces secundarios, evaluados a 28 días, fueron los días libres de terapia de soporte orgánico, libres de ventilador, libres de terapia de reemplazo renal, libres de vasopresor, fuera de la unidad de cuidados intensivos y fuera del hospital; también se registraron la nueva intubación con ventilación mecánica invasiva, el inicio de terapia de reemplazo renal, el puntaje KDIGO al tercer día, una escala de 1 a 3 en la que un valor más alto indica peor función renal, el cambio en el puntaje SOFA entre el ingreso y las 72 horas, la mortalidad por cualquier causa en cualquier lugar al día 90, la aparición de síndrome de dificultad respiratoria aguda entre el día 1 y el 7, y las arritmias auriculares o ventriculares de nueva aparición hasta el día 28. La mortalidad y la intubación son desenlaces clínicamente relevantes en sí mismos, mientras que los puntajes KDIGO y SOFA, y los días libres de soporte orgánico, funcionan más bien como marcadores intermedios de la gravedad de la disfunción orgánica. La seguridad se evaluó de forma sistemática mediante el registro de eventos adversos graves, incluyendo sobrecarga de líquidos, edema pulmonar, arritmias de nueva aparición y complicaciones relacionadas con el uso de catéteres venosos centrales y periféricos.
Resultados
La muerte antes del alta a domicilio hacia el día 90 ocurrió en 109 de 782 pacientes del grupo restrictivo (14.0%) y en 116 de 781 del grupo liberal (14.9%), una diferencia estimada de -0.9 puntos porcentuales (IC 95%, -4.4 a 2.6; P=0.61) que no alcanzó significación estadística, por lo que no corresponde calcular una reducción absoluta del riesgo ni un número necesario a tratar para este desenlace. Pese a esa similitud en mortalidad, las terapias administradas sí se separaron con claridad entre los grupos: el volumen de fluido en las primeras 24 horas fue 2134 ml menor en el grupo restrictivo (IC 95%, -2318 a -1949), mientras que los vasopresores se usaron en 59.0% de los pacientes restrictivos frente a 37.2% de los liberales (diferencia de 21.7 puntos porcentuales; IC 95%, 16.9 a 26.6), se iniciaron 1.4 horas antes (IC 95%, -2.0 a -0.8) y se mantuvieron 4.2 horas más (IC 95%, 3.3 a 5.2) en el grupo restrictivo. En los desenlaces secundarios tampoco hubo diferencias: los días libres de soporte orgánico a 28 días difirieron en apenas 0.3 días (IC 95%, -0.5 a 1.2), los libres de ventilador en 0.6 días (IC 95%, -0.4 a 1.6), los libres de terapia de reemplazo renal en 0.2 días (IC 95%, -0.8 a 1.2), los libres de vasopresor en 0.4 días (IC 95%, -0.5 a 1.3), los días fuera de la unidad de cuidados intensivos en 0.1 días (IC 95%, -0.8 a 1.0) y los días fuera del hospital en 0.8 días (IC 95%, -0.3 a 1.9); tampoco hubo diferencias en la nueva intubación (11.0% frente a 12.7%; diferencia -1.7 puntos, IC 95%, -5.1 a 1.7), en el inicio de terapia de reemplazo renal (3.3% en ambos grupos), en el puntaje KDIGO al día 3, en el cambio del SOFA a las 72 horas, en la mortalidad por cualquier causa en cualquier lugar a 90 días (22.4% frente a 21.9%), en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (2.5% frente a 2.6%) ni en las arritmias nuevas (7.6% frente a 8.6%). En un análisis post hoc, no preespecificado, se observó que más pacientes del grupo restrictivo terminaron ingresando a cuidados intensivos durante el periodo del protocolo, 67.3% frente a 59.2% (diferencia de 8.1 puntos porcentuales; IC 95%, 3.3 a 12.8), aunque el ingreso a UCI no formaba parte de las reglas del ensayo y este hallazgo, al ser post hoc, solo genera una hipótesis, no una conclusión firme. En cuanto a seguridad, el número de eventos adversos graves fue similar entre grupos, 21 en el restrictivo y 19 en el liberal (diferencia de 2 eventos; IC 95%, -10 a 14; P=0.75); hubo menos episodios graves de sobrecarga de líquidos (0 frente a 3) y de edema pulmonar (0 frente a 3) en el grupo restrictivo, coherente con recibir menos volumen, y la nueva ventilación invasiva fue similar (6.2% frente a 6.8%). Entre 500 pacientes que recibieron vasopresores por catéter venoso periférico se registraron 3 episodios de extravasación, todos resueltos sin necesidad de intervención ni secuela clínica, un dato que respalda la seguridad de esta vía de administración cuando no se dispone de un acceso central. Se perdieron de seguimiento 5 pacientes del grupo restrictivo y 4 del liberal, sin que el material disponible especifique otros abandonos ni que estos se debieran a eventos adversos. En los análisis de subgrupos preespecificados, definidos por edad, sexo, raza, grupo étnico, ubicación al momento de la aleatorización, insuficiencia cardiaca crónica, enfermedad renal terminal, presión arterial sistólica menor de 90 o uso de vasopresores al azar, antecedente de hipertensión, puntaje SOFA por cuartiles y fuente de infección, ninguno mostró un efecto significativamente distinto sobre la mortalidad. Llama la atención que, en el subgrupo con enfermedad renal terminal, la diferencia numérica favoreció ampliamente al grupo restrictivo (27.3% frente a 47.5%; diferencia -20.2 puntos, IC 95%, -41.9 a 1.5) y que en el subgrupo de raza negra ocurrió algo similar (16.4% frente a 23.4%; diferencia -7.0 puntos, IC 95%, -17.0 a 3.1), pero en ambos casos el intervalo de confianza cruza el cero y, al tratarse de subgrupos preespecificados sin corrección por comparaciones múltiples, estos resultados solo generan hipótesis para futuros estudios y no permiten afirmar un beneficio real de la estrategia restrictiva en estas poblaciones.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Como fortalezas, destacan la aleatorización centralizada y oculta que redujo el riesgo de sesgo de selección, el tamaño de muestra considerable a pesar del cierre anticipado, y el análisis por intención de tratar con un seguimiento casi completo del desenlace principal a los 90 días. Entre las limitaciones sobresalen tres: el diseño abierto, que pudo introducir sesgo de detección en la notificación de eventos adversos como la sobrecarga de líquidos; la interrupción anticipada del reclutamiento por futilidad, que dejó al estudio con menos poder del planeado para detectar diferencias moderadas en los desenlaces secundarios; y las desviaciones de protocolo en ambas direcciones, ya que una parte de los pacientes del grupo restrictivo recibió más fluido del previsto con vasopresores más tardíos, mientras que una parte del grupo liberal recibió menos fluido con vasopresores más tempranos, aunque la adherencia auditada se mantuvo alta, en 97% y 96% respectivamente, y el análisis por intención de tratar limita el impacto de estas desviaciones sobre la validez de las conclusiones. La validez interna es razonable gracias a la aleatorización oculta y al análisis por intención de tratar, con la salvedad del riesgo de detección propio del diseño abierto. La validez externa es adecuada para pacientes que llegan al servicio de urgencias con hipotensión séptica reconocida de forma temprana, que es el perfil predominante en este ensayo, pero no se extiende a pacientes con reconocimiento tardío de la hipotensión, a quienes presentan sobrecarga o depleción extrema de volumen, ni a aquellos en quienes el médico tratante consideró que ninguna de las dos estrategias era apropiada.
Conclusión
En pacientes con hipotensión inducida por sepsis refractaria a 1 a 3 litros de cristaloide inicial, priorizar vasopresores tempranos con restricción de fluidos o priorizar fluidos liberales con vasopresores de rescate no cambió la mortalidad antes del alta a domicilio a los 90 días. Los dos grupos se separaron con claridad en la cantidad de líquido recibido y en la rapidez con que se iniciaron los vasopresores, pero esa separación fisiológica no se tradujo en una diferencia de supervivencia: 14.0% frente a 14.9%, sin significación estadística. El estudio tampoco permite concluir que una de las dos estrategias sea superior en días libres de soporte orgánico, de ventilador o de terapia de reemplazo renal, porque ninguna de esas comparaciones alcanzó significación. En síntesis, la elección entre restringir fluidos o restringir vasopresores en las primeras horas de la hipotensión séptica no parece, según esta evidencia, determinar si el paciente sobrevive.