Referencia y registro
El ensayo ADRENAL fue publicado por Venkatesh et al. en The New England Journal of Medicine (factor de impacto: consultar aparte), en su edición del 1 de marzo de 2018, aunque se publicó en línea el 19 de enero de 2018. Quedó registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT01448109. La financiación provino de fondos públicos: el National Health and Medical Research Council de Australia (subvenciones 1004108 y 1124926), el Health Research Council de Nueva Zelanda (subvención 12/306) y financiación indirecta del National Institute for Health Research del Reino Unido, además de becas de investigador para tres de los autores. La hidrocortisona fue suministrada por Pfizer y el placebo por Radpharm Scientific, pero ninguna de las dos compañías participó en el diseño, la conducción, la recolección de datos, el análisis estadístico ni la redacción del manuscrito, y no existió ningún vínculo contractual entre estas empresas y el patrocinador del ensayo, el George Institute for Global Health. En cuanto a conflictos de interés, la mayoría de los autores declaró únicamente haber recibido financiación pública para la realización del estudio, sin relación con la industria farmacéutica involucrada. Dos excepciones merecen mención: Anders Perner declaró haber recibido subvenciones de CSL Behring, Ferring Pharmaceuticals y Fresenius Kabi por fuera del trabajo presentado, y Andrew Rhodes declaró ser copresidente de la Surviving Sepsis Campaign. Ningún autor declaró vínculos económicos con Pfizer ni con Radpharm Scientific.
Pregunta de investigación
ADRENAL, acrónimo de "Adjunctive Corticosteroid Treatment in Critically Ill Patients with Septic Shock", buscó responder si la hidrocortisona reduce la mortalidad en pacientes con shock séptico, una pregunta que llevaba décadas sin resolverse de forma concluyente pese a ensayos previos con resultados contradictorios. Incluyó adultos de 18 años o más, ingresados en unidades de cuidados intensivos, bajo ventilación mecánica, con infección documentada o fuertemente sospechada, que cumplían al menos dos criterios de respuesta inflamatoria sistémica y que llevaban recibiendo vasopresores o inotrópicos durante un mínimo de 4 horas hasta el momento mismo de la aleatorización. La raza o etnia de los participantes no fue reportada. Los pacientes procedían de Australia, el Reino Unido, Nueva Zelanda, Arabia Saudita y Dinamarca. La intervención consistió en hidrocortisona intravenosa a dosis de 200 mg al día, administrada en infusión continua durante 24 horas a una concentración de 1 mg por mililitro y un volumen total de 200 ml, mantenida hasta por 7 días o hasta el alta de la unidad de cuidados intensivos o la muerte, lo que ocurriera primero. El comparador fue un placebo de volumen equivalente, preparado y administrado de manera idéntica. El desenlace evaluado fue la muerte por cualquier causa a los 90 días de la aleatorización. La hipótesis de los investigadores era que la hidrocortisona reduciría la mortalidad frente al placebo. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado internacional, multicéntrico, pragmático, doble ciego, de grupos paralelos y de superioridad. Multicéntrico porque se realizó en 69 unidades de cuidados intensivos de cinco países, lo que favorece que sus resultados sean aplicables a distintos entornos clínicos. Doble ciego porque ni los pacientes ni el personal tratante conocían la asignación de tratamiento, gracias al uso de viales idénticos y enmascarados. De superioridad porque su objetivo era demostrar que la hidrocortisona era mejor que el placebo, no que era igual de eficaz ni que no era inferior.
Diseño metodológico
Por su arquitectura, ADRENAL fue un ensayo de grupos paralelos: cada paciente permaneció en un único grupo de tratamiento durante todo el seguimiento, sin cruce entre hidrocortisona y placebo, a diferencia de un diseño cruzado, factorial o por conglomerados. La asignación se ocultó mediante un algoritmo de minimización aplicado a través de una interfaz web protegida por contraseña y encriptada, estratificada por centro participante y por tipo de ingreso, médico o quirúrgico; este método reduce el riesgo de sesgo de selección porque impide que el investigador prediga o influya en la siguiente asignación. Respecto al cegamiento, el riesgo de sesgo de desempeño y de detección fue bajo: la integridad del enmascaramiento se verificó de forma independiente en una muestra aleatoria del 10% de los kits de tratamiento, sin discrepancias relevantes entre el contenido de los viales y la asignación registrada. El tamaño de muestra se calculó para incluir 3800 pacientes, cifra que otorgaba un 90% de poder estadístico para detectar una diferencia absoluta de 5 puntos porcentuales en la mortalidad a 90 días, partiendo de una mortalidad basal estimada del 33%, con un nivel alfa de 0.05 y previendo una tasa de abandono y pérdida de seguimiento del 1%. El ensayo alcanzó exactamente el tamaño previsto, y la pérdida de seguimiento real fue mínima, de apenas 0.8% de los pacientes evaluables, por lo que no hubo pérdida relevante de poder estadístico. Un poder del 90% significa que, si existiera realmente una diferencia de esa magnitud entre los grupos, el estudio tenía un 90% de probabilidad de detectarla como estadísticamente significativa. El análisis se realizó por intención de tratar, es decir, cada paciente se analizó según el grupo al que fue originalmente asignado, sin importar si recibió el tratamiento completo o se desvió del protocolo, lo que preserva el balance logrado por la aleatorización y ofrece una estimación conservadora del efecto del tratamiento en la práctica real. No se realizó imputación de datos faltantes.
Población estudiada
De 5501 pacientes evaluados como elegibles, se aleatorizaron 3800: 1898 al grupo de hidrocortisona y 1902 al grupo placebo. Tras retiros de consentimiento y pérdidas de seguimiento, el análisis del desenlace primario incluyó a 3658 pacientes, 1832 en el grupo de hidrocortisona y 1826 en el grupo placebo. Los criterios de inclusión fueron: edad de 18 años o más; sitio de infección documentado o fuerte sospecha de infección; al menos dos de cuatro signos de inflamación sistémica, entre ellos temperatura central superior a 38°C o inferior a 36°C, frecuencia cardiaca superior a 90 latidos por minuto, frecuencia respiratoria superior a 20 respiraciones por minuto o necesidad de ventilación mecánica, y recuento leucocitario alterado; encontrarse bajo ventilación mecánica al momento de la aleatorización; y recibir vasopresores o inotrópicos de forma continua durante al menos 4 horas y hasta el momento mismo de la aleatorización, para mantener una presión arterial objetivo fijada por el clínico tratante. Los criterios de exclusión fueron: cumplir todos los criterios de inclusión desde hacía más de 24 horas; expectativa de recibir corticosteroides sistémicos por una indicación distinta al shock séptico; haber recibido etomidato, un anestésico de acción corta con efecto supresor sobre la glándula suprarrenal; recibir anfotericina B para una infección fúngica sistémica; tener malaria cerebral o infección por strongyloides documentadas; considerar que la muerte era inevitable o inminente sin compromiso de tratamiento activo, o que la muerte por la enfermedad de base era probable dentro de los 90 días; y haber sido incluido previamente en el propio ensayo ADRENAL. En conjunto, se trató de una población gravemente enferma, con requerimiento simultáneo de soporte ventilatorio y vasopresor, lo que garantizó que el estudio evaluara shock séptico establecido y no formas leves de sepsis.
Las características basales fueron similares entre los grupos, sin diferencias significativas reportadas. La edad media fue de 62.3±14.9 años en el grupo de hidrocortisona y 62.7±15.2 años en el grupo placebo, con una proporción de varones de 60.4% y 61.3%, respectivamente. La gravedad, medida con el puntaje APACHE II, una escala de 0 a 71 puntos en la que valores más altos indican mayor riesgo de muerte y en la que un puntaje de 25 o más suele usarse como punto de corte para identificar a los pacientes de mayor riesgo, fue prácticamente idéntica en ambos grupos: mediana de 24.0 puntos (rango intercuartílico, 19.0 a 29.0) en el grupo de hidrocortisona y de 23.0 puntos (rango intercuartílico, 18.0 a 29.0) en el grupo placebo. El origen de la infección fue predominantemente pulmonar en los pacientes con ingreso médico y abdominal en los pacientes con ingreso quirúrgico, con distribución similar entre los dos grupos; aproximadamente un tercio de los pacientes en cada grupo tuvo un ingreso quirúrgico y dos tercios uno médico. Dada esta homogeneidad basal, es razonable atribuir las diferencias observadas en los desenlaces al tratamiento y no a un desbalance previo entre los grupos. El estudio se realizó en 69 unidades de cuidados intensivos médico-quirúrgicas de cinco países: Australia con 45 centros, el Reino Unido con 12, Nueva Zelanda con 8, Arabia Saudita con 3 y Dinamarca con 1. El reclutamiento se extendió desde marzo de 2013 hasta abril de 2017, un periodo de más de cuatro años del que no se reporta que haya sido pausado ni modificado. El seguimiento del desenlace primario se extendió hasta los 90 días posteriores a la aleatorización, sin que se reporte seguimiento posterior a ese punto.
Desenlaces
El desenlace primario fue la muerte por cualquier causa a los 90 días de la aleatorización, un desenlace clínicamente relevante y libre de ambigüedad interpretativa. Entre los desenlaces secundarios, varios también fueron clínicamente importantes: la muerte por cualquier causa a los 28 días; la duración de la estancia en la unidad de cuidados intensivos y en el hospital; la frecuencia y duración de la ventilación mecánica; la frecuencia y duración de la terapia de reemplazo renal; y la recepción de transfusión sanguínea. Otros desenlaces secundarios fueron más bien fisiológicos o intermedios, aunque con relevancia clínica indirecta: el tiempo hasta la resolución del shock, definido como el tiempo necesario para alcanzar la meta de presión arterial media fijada por el clínico durante más de 24 horas sin necesidad de vasopresores ni inotrópicos; y la recurrencia del shock, definida como un nuevo episodio tras la resolución del episodio inicial. También se registró la incidencia de bacteriemia o fungemia de nueva aparición entre el segundo y el decimocuarto día posteriores a la aleatorización, relevante para valorar el riesgo de infección secundaria asociado al uso de corticosteroides. En cuanto a seguridad, se recogieron los eventos adversos y los eventos adversos graves que el clínico tratante consideró relacionados con el fármaco del estudio, sin adjudicación independiente de ese juicio, lo que se retoma más adelante como una limitación.
Resultados
A los 90 días de la aleatorización habían muerto 511 de los 1832 pacientes del grupo de hidrocortisona (27.9%) frente a 526 de los 1826 pacientes del grupo placebo (28.8%), una diferencia que no alcanzó significación estadística: razón de momios de 0.95 (IC 95%, 0.82 a 1.10; P=0.50). En frecuencia natural, esto equivale a que murió alrededor de 1 de cada 4 pacientes en ambos grupos, prácticamente sin diferencia entre recibir hidrocortisona o placebo. El análisis de tiempo hasta el evento confirmó la ausencia de diferencia en la mortalidad (razón de riesgos instantáneos de 0.95; IC 95%, 0.84 a 1.07; P=0.42). El efecto del tratamiento fue consistente en los seis subgrupos preespecificados, definidos según sexo, tipo de ingreso, dosis de catecolaminas, sitio de la infección, puntaje APACHE II y tiempo transcurrido desde el inicio del shock hasta la aleatorización, sin heterogeneidad significativa en ninguno de ellos. Un análisis de sensibilidad post hoc que excluyó a los pacientes que habían recibido corticosteroides de rescate fuera del protocolo tampoco modificó el resultado principal (razón de momios, 0.96; IC 95%, 0.82 a 1.12; P=0.59). Tampoco hubo diferencia significativa en la mortalidad a los 28 días: 410 de 1841 pacientes (22.3%) en el grupo de hidrocortisona frente a 448 de 1840 (24.3%) en el grupo placebo (razón de momios, 0.89; IC 95%, 0.76 a 1.03; P=0.13).
En contraste con la ausencia de efecto sobre la mortalidad, la hidrocortisona sí aceleró la resolución del shock: mediana de 3 días (rango intercuartílico, 2 a 5) frente a 4 días (rango intercuartílico, 2 a 9) en el grupo placebo (razón de riesgos instantáneos, 1.32; IC 95%, 1.23 a 1.41; P<0.001). También redujo el tiempo hasta el alta de la unidad de cuidados intensivos, con una mediana de 10 días frente a 12 días (razón de riesgos instantáneos, 1.14; IC 95%, 1.06 a 1.23; P<0.001), aunque tras ajustar por comparaciones múltiples, la diferencia en el número de días vivo y fuera de la unidad de cuidados intensivos dejó de ser significativa (P=0.047, frente a un umbral corregido de 0.005). El tiempo hasta el cese del episodio inicial de ventilación mecánica también fue menor con hidrocortisona: mediana de 6 días frente a 7 días (razón de riesgos instantáneos, 1.13; IC 95%, 1.05 a 1.22; P<0.001), pero al considerar los episodios de reinicio de la ventilación, no hubo diferencia significativa en el número de días vivo y libre de ventilación mecánica entre los grupos. No hubo diferencias significativas en la tasa de recurrencia del shock, que ocurrió en 365 de 1853 pacientes (19.7%) del grupo de hidrocortisona frente a 343 de 1860 (18.4%) del grupo placebo (razón de momios, 1.07; IC 95%, 0.94 a 1.22; P=0.32), ni en el tiempo hasta el alta hospitalaria, el número de días vivo y fuera del hospital, la recurrencia de la ventilación mecánica, la duración o la tasa de uso de terapia de reemplazo renal, ni la incidencia de bacteriemia o fungemia de nueva aparición, que fue idéntica en ambos grupos, con 262 casos (14.1%) tanto en el grupo de hidrocortisona como en el grupo placebo.
Menos pacientes del grupo de hidrocortisona recibieron una transfusión sanguínea: 683 de 1848 (37.0%) frente a 773 de 1855 (41.7%) en el grupo placebo (razón de momios, 0.82; IC 95%, 0.72 a 0.94; P=0.004), sin diferencia significativa en el volumen total transfundido entre quienes sí recibieron transfusión. En cuanto a seguridad, se reportaron 33 eventos adversos considerados relacionados con el fármaco del estudio, con una proporción mayor de pacientes afectados en el grupo de hidrocortisona: 21 de 1835 (1.1%) frente a 6 de 1829 (0.3%) en el grupo placebo (P=0.009), es decir, alrededor de 1 de cada 100 pacientes tratados con hidrocortisona presentó un evento adverso atribuido al fármaco, frente a cerca de 1 de cada 300 con placebo. Los más frecuentes fueron hiperglucemia, hipernatremia, hipertensión, sangrado, encefalopatía y leucocitosis. Se registraron 6 eventos adversos graves en total: 4 en el grupo de hidrocortisona (dos casos de miopatía, uno de isquemia intestinal y uno de shock circulatorio) y 2 en el grupo placebo (uno de sangrado y uno de dehiscencia de herida abdominal); no se registraron reacciones adversas graves inesperadas y sospechadas. El régimen asignado fue recibido por 1834 de 1837 pacientes (99.8%) en el grupo de hidrocortisona y por 1838 de 1843 (99.7%) en el grupo placebo, con una adherencia media al esquema de dosificación superior al 95% en ambos grupos. De los 3800 pacientes aleatorizados, 114 (3.0%) no se integraron al análisis por retiro del consentimiento (24) o por no haberse obtenido consentimiento informado (90), y 28 pacientes adicionales (0.8%) se perdieron durante el seguimiento a 90 días; estas pérdidas fueron similares entre los grupos y no se debieron a eventos adversos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
ADRENAL reúne tres fortalezas centrales. Primero, un diseño con bajo riesgo de sesgo de selección y de detección: la aleatorización se ocultó mediante un sistema web centralizado y el cegamiento se verificó de forma independiente en una muestra de los kits de tratamiento, sin discrepancias relevantes. Segundo, un tamaño de muestra calculado con potencia adecuada y alcanzado en su totalidad, con una pérdida de seguimiento mínima, lo que hace poco probable que la ausencia de diferencia en mortalidad se deba a falta de poder estadístico. Tercero, la amplitud del reclutamiento, con 69 centros en cinco países y una alta proporción de pacientes aleatorizados respecto a los elegibles, lo que favorece la validez externa de los resultados y su aplicabilidad a distintos sistemas de salud.
También existen limitaciones relevantes, igualmente agrupables en tres. Primero, un riesgo de sesgo de notificación en la evaluación de la seguridad: los eventos adversos se registraron únicamente cuando el clínico tratante los consideró relacionados con el fármaco del estudio, sin adjudicación independiente de ese juicio, lo que pudo subestimar o sobreestimar de forma desigual el perfil de seguridad real. Segundo, el material suplementario documenta un número considerable de desviaciones de protocolo, incluida la aleatorización de pacientes que en realidad no cumplían todos los criterios de inclusión, por ejemplo, por no llevar al menos 4 horas con vasopresores al momento de la aleatorización o por haber recibido etomidato previamente, con una frecuencia similar en ambos grupos (73 desviaciones de este tipo en el grupo de hidrocortisona y 63 en el grupo placebo); también se registraron errores en la administración del fármaco del estudio, como dosis omitidas o interrupciones tempranas del tratamiento, en más de 300 ocasiones por grupo. Ninguna de estas desviaciones motivó la exclusión de los pacientes afectados, que se mantuvieron en el análisis por intención de tratar, lo que preserva la validez del resultado principal pero pudo diluir ligeramente el efecto real de la intervención. Tercero, el ensayo no recogió todas las infecciones secundarias posibles, sino únicamente la bacteriemia y la fungemia, por ser desenlaces menos sujetos a error diagnóstico, lo que pudo dejar fuera otras formas de superinfección asociadas al uso de corticosteroides. En conjunto, la validez interna del estudio es alta gracias al diseño metodológico riguroso, y su validez externa también lo es, gracias a la diversidad geográfica y al carácter pragmático del ensayo, que reflejó la práctica clínica real en unidades de cuidados intensivos de distintos países.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los proporciona el artículo de forma directa, sino que se derivaron a partir de las cifras que este ofrece. Para la transfusión sanguínea, el artículo reporta las proporciones de cada grupo (37.0% con hidrocortisona frente a 41.7% con placebo) y la razón de momios correspondiente, pero no la reducción absoluta del riesgo ni el número necesario a tratar. A partir de esas cifras, la reducción absoluta del riesgo de recibir una transfusión fue de 4.7 puntos porcentuales, y su inverso arroja un número necesario a tratar de aproximadamente 21: habría que tratar con hidrocortisona a unos 21 pacientes con shock séptico para evitar una transfusión adicional, o dicho como frecuencia natural, evitar una transfusión por cada 21 pacientes tratados. La reducción relativa del riesgo correspondiente fue de aproximadamente 11%.
Para los eventos adversos relacionados con el fármaco del estudio, el artículo reporta las proporciones de pacientes afectados (1.1% con hidrocortisona frente a 0.3% con placebo) sin calcular el número necesario para dañar. El aumento absoluto del riesgo fue de 0.8 puntos porcentuales, cuyo inverso arroja un número necesario para dañar de aproximadamente 125: por cada 125 pacientes tratados con hidrocortisona se produciría un evento adverso adicional atribuible al fármaco, en comparación con placebo. Conviene interpretar esta cifra con cautela, ya que se trata en su mayoría de eventos adversos leves y de baja frecuencia absoluta en ambos grupos.
Conclusión
ADRENAL demuestra, con solidez estadística, que añadir hidrocortisona en infusión continua al tratamiento del shock séptico bajo ventilación mecánica no reduce la mortalidad a 90 días frente a placebo: la hidrocortisona resuelve el shock más rápido, pero no salva más vidas. El estudio sí demuestra, con la misma solidez estadística, que la hidrocortisona acelera la resolución del shock y reduce la necesidad de transfusión sanguínea, efectos coherentes con la acción hemodinámica conocida de los glucocorticoides. Lo que este ensayo no permite concluir es que la hidrocortisona carezca de todo valor clínico en el shock séptico, ni que deba abandonarse su uso orientado a objetivos distintos de la supervivencia, como la resolución más temprana del shock; tampoco permite establecer conclusiones sobre la seguridad del fármaco más allá de los 90 días de seguimiento con que contó el estudio.