Referencia y registro
Milton Packer encabezó la publicación de este ensayo del programa EMPEROR en The New England Journal of Medicine (factor de impacto: consultar aparte) en 2020, y el estudio quedó registrado como NCT03057977. La financiación corrió por cuenta de Boehringer Ingelheim y Eli Lilly, fabricantes de la empagliflozina estudiada, cuyo personal ejecutó los análisis estadísticos bajo la supervisión de un comité ejecutivo con participación académica y con verificación independiente de los resultados por un bioestadístico externo. Entre los conflictos de interés declarados destaca que el propio Packer reportó honorarios personales de Boehringer Ingelheim durante la realización del estudio, además de vínculos de consultoría cardiovascular con más de una decena de otras compañías farmacéuticas ajenas al patrocinio. Varios coautores, entre ellos Martina Brueckmann, Waheed Jamal, Cordula Zeller, Karen Kimura, Janet Schnee y Daniel Cotton, son empleados de Boehringer Ingelheim, lo que refleja de forma directa el interés comercial del patrocinador en el diseño y la conducción del ensayo.
Pregunta de investigación
La población reclutada fueron adultos con insuficiencia cardíaca crónica en clase funcional II, III o IV de la New York Heart Association y fracción de eyección del ventrículo izquierdo del 40% o menos, con o sin diabetes, procedentes de centros de Norteamérica, Latinoamérica, Europa y Asia; en cuanto a la raza, siete de cada diez pacientes se identificaron como blancos, cerca de uno de cada seis como asiáticos y una minoría como negros. La intervención fue empagliflozina oral, 10 mg una vez al día, añadida al tratamiento habitual para insuficiencia cardíaca, que incluía diuréticos, inhibidores del sistema renina angiotensina o neprilisina, betabloqueantes, antagonistas del receptor mineralocorticoide y dispositivos cardíacos cuando estaban indicados. El comparador fue placebo con el mismo esquema posológico, sumado también al tratamiento estándar. El desenlace primario fue el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca. La hipótesis planteada era que empagliflozina reduciría este riesgo combinado frente a placebo, sin importar la presencia de diabetes. Se trató de un ECA multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo, dirigido por eventos y de superioridad: multicéntrico porque se realizó en 520 centros de 20 países, lo que mejora la representatividad de los resultados; doble ciego porque ni pacientes ni personal asistencial conocían la asignación; dirigido por eventos porque el tamaño muestral dependía de acumular un número prefijado de desenlaces y no solo de un tiempo fijo de seguimiento; y de superioridad porque buscaba demostrar que empagliflozina era mejor que placebo, no simplemente equivalente o no inferior.
Diseño metodológico
Por su arquitectura fue un ensayo de grupos paralelos, es decir que cada paciente recibió un único tratamiento durante todo el seguimiento, sin cruce entre brazos. La aleatorización se realizó mediante un sistema interactivo de respuesta con bloques permutados, estratificado por región geográfica, estado diabético y tasa de filtración glomerular al momento del cribado, lo que reduce el riesgo de sesgo de selección al equilibrar de antemano estas variables entre los grupos. El cegamiento doble ciego limita el sesgo de desempeño y de detección, ya que ni investigadores ni pacientes podían ajustar su comportamiento o la evaluación de síntomas según el tratamiento recibido. El cálculo muestral preveía 841 eventos primarios adjudicados para lograr un poder del 90%, es decir una probabilidad del 90% de detectar como significativa una reducción relativa del riesgo del 20% si esta existía realmente, con un nivel alfa bilateral de 0.05. La inscripción planificada de 2850 pacientes se amplió a 3600 sin conocer los datos no cegados, y finalmente se aleatorizaron 3730, con 361 y 462 eventos observados en cada grupo, cifras que superaron ampliamente el umbral prefijado sin pérdida de poder por reclutamiento insuficiente. El análisis fue por intención de tratar, incluyendo a todos los pacientes aleatorizados en el grupo al que fueron asignados sin importar si completaron o no el tratamiento, lo que preserva el balance logrado por la aleatorización.
Población estudiada
Se aleatorizaron 3730 pacientes, 1863 a empagliflozina y 1867 a placebo. Los criterios de inclusión exigían edad de 18 años o más, insuficiencia cardíaca crónica de al menos tres meses de evolución en clase funcional II a IV, fracción de eyección de 40% o menos confirmada por imagen, niveles elevados de NT-proBNP escalonados según la fracción de eyección y la presencia de fibrilación auricular, dosis apropiada y estable de tratamiento para insuficiencia cardíaca durante al menos una semana antes de la aleatorización, uso adecuado de dispositivos cardíacos cuando correspondía, índice de masa corporal menor de 45 kg/m2 y consentimiento informado firmado. Entre los criterios de exclusión más relevantes figuraban el infarto de miocardio, la cirugía cardiovascular mayor o el accidente cerebrovascular en los 90 días previos, el trasplante cardíaco o el uso de dispositivo de asistencia ventricular, la miocardiopatía de causas específicas como amiloidosis, la insuficiencia cardíaca aguda descompensada que requiriera soporte intravenoso o mecánico en la semana previa al cribado, la presión sistólica igual o mayor a 180 mmHg o menor de 100 mmHg, la enfermedad pulmonar crónica grave y el deterioro renal grave con filtración glomerular menor de 20 ml/min/1.73 m2 o diálisis. Las características basales fueron similares entre los grupos: la edad media rondaba los 67 años y la fracción de eyección media era del 27%, con casi tres cuartas partes de los pacientes con una fracción de eyección de 30% o menos, lo que retrata una población con enfermedad relativamente avanzada; esto importa porque un paciente más grave tiene de partida mayor riesgo de eventos, de modo que el beneficio relativo observado no puede atribuirse a que se tratara de personas con enfermedad leve. Cerca de la mitad de los pacientes tenía diabetes y la proporción fue casi idéntica entre los dos grupos, lo que descarta que ese factor explicara diferencias en el resultado. Alrededor del 95% de los pacientes en ambos grupos ya recibía betabloqueantes y más del 70% inhibidores del sistema renina angiotensina, de modo que el efecto de empagliflozina se suma a una base de tratamiento ya optimizada y no la sustituye. El estudio se realizó en 520 centros de 20 países entre abril de 2017 y noviembre de 2019. El seguimiento tuvo una duración mediana de 16 meses durante el tratamiento doble ciego, con una reevaluación adicional de la función renal entre 23 y 45 días después de suspender la medicación del estudio para explorar si el beneficio renal persistía sin el fármaco.
Desenlaces
El desenlace primario fue el compuesto de muerte de causa cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca, analizado como tiempo hasta el primer evento adjudicado de forma centralizada y ciega por un comité clínico. Los desenlaces secundarios clave, incorporados en un procedimiento jerárquico de análisis, fueron el número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, contando el primer episodio y los recurrentes, y la pendiente de declive de la filtración glomerular estimada durante el tratamiento; ambos son relevantes porque reflejan, respectivamente, la carga real de reingresos y el daño renal progresivo, aspectos que la mortalidad por sí sola no capta. Otros desenlaces preespecificados fuera de la jerarquía incluyeron un compuesto renal de diálisis crónica, trasplante renal o caída sostenida y grave de la función renal, la calidad de vida medida con el Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, cuyo puntaje va de 0 a 100 y donde valores más altos indican mejor calidad de vida, el total de hospitalizaciones por cualquier causa y la aparición de diabetes de novo en pacientes prediabéticos. El desenlace primario y la mayoría de los secundarios son clínicamente relevantes por representar eventos duros, mientras que la pendiente de la filtración glomerular y los biomarcadores de laboratorio son desenlaces subrogados que anticipan daño de órgano sin ser en sí mismos eventos clínicos. La seguridad se evaluó en todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco o placebo, con seguimiento de eventos adversos de interés predefinidos como hipotensión, depleción de volumen, cetoacidosis, hipoglucemia, infecciones urinarias y genitales, fracturas óseas y amputaciones de miembros inferiores.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 361 de 1863 pacientes (19.4%) del grupo empagliflozina frente a 462 de 1867 (24.7%) del grupo placebo, con un cociente de riesgos instantáneos de 0.75 (IC 95%, 0.65 a 0.86; P<0.001), equivalente a una reducción relativa del riesgo del 25%. La diferencia absoluta fue de 5.3 puntos porcentuales, y el propio estudio calculó que el número necesario a tratar para evitar un evento primario fue de 19 pacientes (IC 95%, 13 a 37) durante el seguimiento mediano de 16 meses, es decir que alrededor de 1 de cada 19 pacientes tratados se benefició directamente. Este beneficio se explicó sobre todo por menos hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca (13.2% frente a 18.3%; HR 0.69; IC 95%, 0.59 a 0.81), mientras que la muerte cardiovascular aislada no mostró diferencia significativa (10.0% frente a 10.8%; HR 0.92; IC 95%, 0.75 a 1.12), como tampoco la mortalidad por cualquier causa (13.4% frente a 14.2%; HR 0.92; IC 95%, 0.77 a 1.10). El número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, contando eventos recurrentes, también fue menor con empagliflozina (388 frente a 553 eventos; HR 0.70; IC 95%, 0.58 a 0.85; P<0.001). La tasa de declive anual de la filtración glomerular fue más lenta con empagliflozina que con placebo (-0.55 frente a -2.28 ml/min/1.73 m2 por año; diferencia de 1.73; IC 95%, 1.10 a 2.37; P<0.001), y el desenlace renal compuesto fue menos frecuente con empagliflozina (1.6% frente a 3.1%; HR 0.50; IC 95%, 0.32 a 0.77). La calidad de vida medida con el cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City mejoró más con empagliflozina a las 52 semanas (cambio de 5.8 frente a 4.1 puntos; diferencia de 1.7; IC 95%, 0.5 a 3.0). El efecto sobre el desenlace primario fue consistente en los subgrupos preespecificados, incluidos los pacientes con y sin diabetes (HR 0.72 y 0.78, respectivamente) y quienes recibían sacubitrilo-valsartán al inicio (HR 0.64; IC 95%, 0.45 a 0.89) frente a quienes no lo recibían (HR 0.77; IC 95%, 0.66 a 0.90); estos análisis eran preespecificados y respaldan la solidez del beneficio, aunque no todos alcanzaron significación individual. En seguridad, la infección genital no complicada fue más frecuente con empagliflozina (1.7% frente a 0.6%), mientras que la hipoglucemia, la amputación de miembros inferiores y las fracturas óseas no mostraron diferencias entre los grupos. Presentó algún evento adverso el 76.2% de los pacientes con empagliflozina frente al 78.5% con placebo, y algún evento adverso grave el 41.4% frente al 48.1%. La interrupción del fármaco por un evento adverso no mortal ocurrió en 158 pacientes con empagliflozina y 167 con placebo, mientras que 92 y 124 pacientes, respectivamente, solicitaron voluntariamente suspenderlo; cuatro pacientes asignados a placebo nunca lo recibieron y quedaron excluidos del análisis de seguridad.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan tres: el tamaño muestral amplio y el número de eventos, que superó lo calculado y otorga precisión a las estimaciones; el diseño multicéntrico e internacional, que favorece la validez externa; y el cegamiento doble ciego combinado con adjudicación centralizada de eventos, que reduce el sesgo de detección. Entre las limitaciones, también agrupables en tres, se cuentan la pérdida del estado vital en 21 pacientes, en parte atribuida a la pandemia de covid-19, aunque de magnitud pequeña frente al total aleatorizado; la suspensión prematura del fármaco en 303 pacientes con empagliflozina y 335 con placebo por razones distintas a la muerte, lo que pudo diluir levemente el efecto observado; y que el resultado combinado primario estuvo impulsado mayoritariamente por las hospitalizaciones, un componente potencialmente más influido por decisiones clínicas subjetivas que la muerte cardiovascular. La validez interna se sostiene en la aleatorización estratificada y el análisis por intención de tratar, y la validez externa se ve reforzada por incluir pacientes con y sin diabetes en múltiples regiones, aunque los resultados podrían no extrapolarse a quienes tienen fracción de eyección superior al 40% o enfermedad renal muy avanzada, poblaciones excluidas del ensayo.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los proporciona el artículo, sino que se derivaron a partir de los datos que este ofrece. Con las cifras del desenlace renal compuesto (30 de 1863 pacientes con empagliflozina frente a 58 de 1867 con placebo), la reducción absoluta del riesgo es de aproximadamente 1.5 puntos porcentuales, lo que arroja un número necesario a tratar cercano a 67 pacientes para evitar un evento renal grave durante el seguimiento mediano de 16 meses, es decir alrededor de 1 de cada 67 pacientes tratados. Con las cifras de infección genital no complicada (31 de 1863 pacientes con empagliflozina frente a 12 de 1863 con placebo, tras excluir a los 4 pacientes que no recibieron placebo), el aumento absoluto del riesgo es de aproximadamente 1 punto porcentual, lo que equivale a un número necesario para dañar cercano a 98 pacientes, es decir que por cada 98 personas tratadas con empagliflozina se produjo una infección genital adicional atribuible al fármaco.
Conclusión
En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y fracción de eyección reducida, empagliflozina redujo la combinación de muerte cardiovascular y hospitalización por insuficiencia cardíaca: menos reingresos, pero no menos muertes por causa cardiovascular. El fármaco también enlenteció el deterioro de la función renal y redujo los eventos renales graves. El estudio no permite concluir que empagliflozina reduzca la mortalidad por cualquier causa ni la muerte cardiovascular aislada, ya que ninguna de estas diferencias alcanzó significación estadística.