Referencia y registro
El ensayo EMPACT-MI fue publicado por Butler et al. en The New England Journal of Medicine (factor de impacto: consultar aparte), en línea desde el 6 de abril de 2024 y en su edición impresa del 25 de abril de ese año. Quedó registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT04509674. Fue financiado por Boehringer Ingelheim y Eli Lilly, ambos fabricantes de la empagliflozina; empleados de Boehringer Ingelheim participaron en los comités directivos, en la elaboración del plan de análisis estadístico y en la ejecución de los análisis, aunque con verificación de un estadístico independiente y con un comité de monitoreo de datos también independiente que revisó la información de seguridad. El autor principal, Javed Butler, declaró ser consultor remunerado de Boehringer Ingelheim y de Eli Lilly, además de mantener relaciones de consultoría o de monitoreo de datos con una lista extensa de otras compañías farmacéuticas y de dispositivos, ninguna de ellas relacionada directamente con la empagliflozina.
Pregunta de investigación
EMPACT-MI buscó responder si la empagliflozina, un inhibidor del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 con beneficio ya demostrado en insuficiencia cardiaca y enfermedad renal crónica, también protege a los pacientes en el periodo posterior a un infarto agudo de miocardio, un momento de alto riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca. Incluyó hombres y mujeres de 18 años o más, hospitalizados por infarto agudo de miocardio en los 14 días previos a la aleatorización, con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de reciente aparición menor de 45% o con signos o síntomas de congestión que requirieron tratamiento durante la hospitalización índice, o ambas condiciones, más al menos un factor adicional de enriquecimiento de riesgo, como edad de 65 años o más, fracción de eyección menor de 35%, antecedente de infarto previo, fibrilación auricular o diabetes tipo 2, función renal reducida, biomarcadores elevados, enfermedad coronaria de tres vasos, enfermedad arterial periférica o ausencia de revascularización del infarto índice. La raza y el grupo étnico de los participantes sí se reportaron. Los pacientes procedían de 22 países de Norteamérica, Latinoamérica, Europa y Asia. La intervención fue empagliflozina oral, 10 mg una vez al día, añadida al tratamiento estándar. El comparador fue un placebo idéntico, también añadido al tratamiento estándar. El desenlace evaluado fue el compuesto de la primera hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte por cualquier causa, analizado como tiempo al primer evento. La hipótesis de los investigadores era que la empagliflozina reduciría este compuesto frente a placebo. Fue un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo y dirigido por número de eventos, con un diseño simplificado que privilegió la recolección de datos esenciales y el seguimiento mayormente remoto. Multicéntrico significa que se realizó en 451 centros de 22 países, lo que favorece la representatividad. Doble ciego implica que ni pacientes ni médicos conocían la asignación, reduciendo el riesgo de sesgo de desempeño y detección. El objetivo del ensayo fue de superioridad, es decir, buscó demostrar que la empagliflozina es mejor que el placebo, no solo que no es peor.
Diseño metodológico
Se trató de un ensayo de dos grupos paralelos, con asignación 1:1 mediante tecnología de respuesta interactiva y estratificación según el estado de diabetes tipo 2 y la región geográfica, un método adecuado que limita el riesgo de sesgo de selección. El cegamiento fue doble, con placebo de apariencia idéntica, lo que reduce el riesgo de sesgo de desempeño y de detección más allá de lo ya señalado en la pregunta de investigación. El tamaño de muestra se calculó originalmente para 3312 pacientes, pero se amplió en dos ocasiones, hasta 6500, con base en datos ciegos del propio ensayo y sin modificar el número de eventos objetivo ni las proyecciones de tamaño de efecto, para compensar una acumulación de eventos primarios más lenta de lo esperado; el análisis final incluyó 6522 pacientes aleatorizados, con un poder estadístico del 85% para detectar una reducción relativa del riesgo del 23%. El análisis del desenlace primario y sus componentes se realizó por intención de tratar, incluyendo a todos los pacientes aleatorizados sin importar la adherencia al tratamiento, lo que preserva el beneficio de la aleatorización.
Población estudiada
Se aleatorizaron 6522 pacientes, 3260 al grupo de empagliflozina y 3262 al de placebo, de un total de 6610 evaluados. Los criterios de inclusión exigían hospitalización reciente por infarto agudo de miocardio más disfunción ventricular o congestión, sumado a al menos un factor adicional de riesgo de insuficiencia cardiaca o muerte. Los principales criterios de exclusión fueron un diagnóstico previo de insuficiencia cardiaca y el uso actual o planeado de inhibidores de SGLT-2, este último relevante porque evita confundir el efecto del fármaco en estudio con el de uno ya indicado por otra razón. Las características basales fueron similares entre los grupos: edad media de 63.6 años, 25% mujeres, cerca de 84% de raza blanca, tiempo mediano de 5 días entre el ingreso y la aleatorización, 75% con infarto con elevación del segmento ST, revascularización realizada en 89% de los pacientes, y 57% con signos o síntomas de congestión. Los factores de enriquecimiento más frecuentes fueron la edad de 65 años o más (50%), la diabetes tipo 2 (32%) y la enfermedad coronaria de tres vasos (31%), y siete de cada diez pacientes tenían más de un factor. El estudio se realizó en un entorno hospitalario y ambulatorio combinado, en 22 países, con reclutamiento de diciembre de 2020 a marzo de 2023, un periodo que coincidió parcialmente con la pandemia de covid-19 y con conflictos bélicos en dos de las regiones participantes, circunstancias que los propios autores señalan como posibles factores que redujeron la tasa de eventos observada. El seguimiento tuvo una mediana de 17.9 meses, similar entre los dos grupos.
Desenlaces
El desenlace primario fue el compuesto de la primera hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte por cualquier causa, un desenlace clínicamente relevante. Los desenlaces secundarios clave, evaluados con una estrategia jerárquica preespecificada, fueron el número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca o muertes, el número total de hospitalizaciones cardiovasculares no electivas o muertes, el número total de hospitalizaciones no electivas por cualquier causa o muertes, y el número total de hospitalizaciones por infarto de miocardio o muertes, todos también clínicamente relevantes. Como desenlaces exploratorios adicionales se evaluaron la muerte cardiovascular por separado y el número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca. En seguridad se utilizó un reporte focalizado, limitado a eventos adversos graves, eventos que llevaron a suspender el tratamiento por al menos 7 días consecutivos, y eventos de interés especial como cetoacidosis, amputación de miembro inferior, daño hepático y lesión renal por contraste.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 267 de 3260 pacientes con empagliflozina (8.2%; 5.9 eventos por 100 personas-año) frente a 298 de 3262 con placebo (9.1%; 6.6 eventos por 100 personas-año), con un hazard ratio de 0.90 (IC 95%, 0.76-1.06; P=0.21), sin alcanzar significancia estadística. Al desglosar los componentes, la primera hospitalización por insuficiencia cardiaca sí fue menos frecuente con empagliflozina (3.6% frente a 4.7%; HR 0.77; IC 95%, 0.60-0.98), mientras que la muerte por cualquier causa no difirió (5.2% frente a 5.5%; HR 0.96; IC 95%, 0.78-1.19). Dado que el desenlace primario compuesto no alcanzó significancia, el plan de pruebas jerárquico no permite interpretar como confirmatorio el hallazgo aislado sobre hospitalización por insuficiencia cardiaca, que debe leerse como una señal exploratoria y no como una conclusión firme. Los desenlaces secundarios clave, todos exploratorios por la misma razón, mostraron razones de tasas de 0.87 (IC 95%, 0.68-1.10) para el total de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca o muerte, 0.92 (IC 95%, 0.78-1.07) para hospitalizaciones cardiovasculares no electivas o muerte, 0.87 (IC 95%, 0.77-1.00) para hospitalizaciones no electivas por cualquier causa o muerte, y 1.06 (IC 95%, 0.83-1.35) para hospitalizaciones por infarto o muerte. La muerte cardiovascular fue idéntica en ambos grupos (4.0% en cada uno; HR 1.03; IC 95%, 0.81-1.31). El número total de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, considerando episodios repetidos, sí fue menor con empagliflozina (148 frente a 207 hospitalizaciones; razón de tasas 0.67; IC 95%, 0.51-0.89), aunque nuevamente como hallazgo exploratorio. En seguridad, los eventos adversos graves fueron similares (23.7% frente a 24.7%), al igual que la suspensión permanente del tratamiento por eventos adversos (3.8% en ambos grupos); los eventos de interés especial, como cetoacidosis (2 frente a 1 paciente), amputación de miembro inferior (9 frente a 5) y daño hepático (8 frente a 2), fueron poco frecuentes y sin diferencias relevantes entre grupos dado el bajo número de casos. Los resultados del desenlace primario fueron consistentes en los subgrupos preespecificados analizados, incluidos edad, sexo, región, tipo de infarto, presencia de diabetes y función renal basal, sin heterogeneidad relevante entre ellos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas del ensayo destacan su diseño aleatorizado, doble ciego, con análisis por intención de tratar y un seguimiento casi completo del estado vital en 99.2% de los pacientes. Entre las limitaciones sobresalen tres: primero, la tasa de eventos observada fue menor a la anticipada, en parte por la pandemia de covid-19 y por conflictos bélicos en algunas regiones participantes, lo que redujo el poder estadístico real del ensayo para detectar diferencias moderadas; segundo, los eventos no fueron adjudicados por un comité central sino por los investigadores de cada centro, aunque siguiendo definiciones preespecificadas y sin conocer la asignación de grupo; y tercero, solo se recolectaron eventos de insuficiencia cardiaca que requirieron hospitalización, sin capturar episodios ambulatorios tratados con diuréticos, lo que pudo subestimar el beneficio real del fármaco sobre la carga total de insuficiencia cardiaca. La validez interna es adecuada gracias a la aleatorización y el cegamiento, mientras que la validez externa se ve favorecida por la inclusión multinacional, aunque limitada por la baja representación de mujeres y de minorías raciales y étnicas, que los propios autores reconocen como insuficiente pese a haberlo buscado.
Conclusión
La empagliflozina iniciada tras un infarto agudo no demostró reducir, con significancia estadística, el compuesto de hospitalización por insuficiencia cardiaca o muerte: protege el corazón de la insuficiencia cardiaca hospitalaria en el análisis exploratorio, pero no salva más vidas. El estudio permite concluir que la empagliflozina es segura en este contexto, con un perfil de eventos adversos similar a placebo, pero no permite concluir, dentro de su desenlace primario confirmatorio, que reduzca la combinación de hospitalización por insuficiencia cardiaca y muerte tras un infarto agudo de miocardio.