Referencia y registro
El primer autor es Ventura A. Simonovich, del Hospital Italiano de Buenos Aires, quien coordinó el ensayo PlasmAr. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, cuyo factor de impacto debe consultarse aparte, con año de referencia 2021 en el volumen 384. Está registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT04383535. La financiación provino de las propias instituciones participantes, sin patrocinio de ninguna empresa farmacéutica ni fabricante de plasma; el Consejo de Investigación del Hospital Italiano de Buenos Aires otorgó además un subsidio que cubrió parcialmente insumos médicos y el seguro de los participantes, y la prueba serológica COVIDAR, empleada para medir los títulos de anticuerpos, fue financiada por el CONICET y el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación de Argentina. El material de declaración de conflictos de interés disponible para este resumen no incluía los formularios definitivos de los autores, por lo que estos datos individuales quedan como no reportados.
Pregunta de investigación
El estudio se preguntó si, en adultos hospitalizados con neumonía grave por SARS-CoV-2, transfundir una dosis de plasma de pacientes recuperados de Covid-19 mejoraba el estado clínico a los 30 días frente a una infusión de solución salina. La población eran pacientes de 18 años o más, internados, con reacción en cadena de la polimerasa positiva para SARS-CoV-2, neumonía confirmada por imágenes y al menos un criterio de gravedad: saturación de oxígeno por debajo de 93% respirando aire ambiente en reposo, una relación PaO2:FiO2 menor de 300 mm Hg, o un puntaje SOFA o SOFA modificado con un incremento de dos puntos o más sobre el valor basal, escala que va de 0 a 24 puntos y en la que un valor más alto indica mayor compromiso orgánico. El origen geográfico fue Argentina; el artículo no reporta el desglose por raza o etnia. La intervención fue una infusión única de plasma convalesciente, de un solo donante o agrupado de hasta cinco, con un volumen ajustado según el peso del receptor y una mediana efectivamente administrada de 500 ml, buscando un título total de anticuerpos por encima de 1:800 mediante el ensayo COVIDAR; el lote finalmente infundido tuvo una mediana de 1:3200. El comparador fue una infusión de apariencia idéntica con solución salina normal, ambas añadidas al tratamiento estándar de cada centro. El desenlace principal fue el estado clínico a los 30 días medido en una escala ordinal de seis categorías, adaptada de la escala de la Organización Mundial de la Salud, donde 1 significa muerte, 2 soporte ventilatorio invasivo, 3 hospitalización con oxígeno suplementario, 4 hospitalización sin oxígeno suplementario, 5 alta sin recuperación funcional completa y 6 alta con recuperación funcional completa. La hipótesis de los autores era que el plasma convalesciente mejoraría este desenlace frente al placebo. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y de superioridad: multicéntrico porque se realizó en 12 centros, lo que favorece la generalización de los resultados a distintos entornos hospitalarios; doble ciego porque ni los pacientes ni el equipo clínico e investigador supieron qué recibía cada paciente; y de superioridad porque buscaba demostrar que el plasma era mejor que el placebo, no simplemente que no fuera peor.
Diseño metodológico
Por su arquitectura fue un ensayo de grupos paralelos: cada paciente recibió una sola de las dos intervenciones y ambos grupos se compararon de forma simultánea, sin cruce entre ellos. La aleatorización se realizó mediante el sistema REDCap en una proporción 2:1 a favor del plasma, con bloques de tamaño variable, de 3, 6, 9 o 12 participantes, y estratificación por centro, un procedimiento que reduce el riesgo de sesgo de selección al impedir que el investigador prediga la próxima asignación. El cegamiento tuvo una particularidad relevante: el personal que preparaba la bolsa de infusión y la colocaba dentro de una manga opaca que ocultaba tanto la bolsa como toda la línea conocía la asignación, al igual que el equipo estadístico durante el análisis intermedio, pero ese personal no participaba en la evaluación clínica de los pacientes; los pacientes, el equipo clínico y los evaluadores de desenlaces permanecieron ciegos durante todo el seguimiento, lo que mantiene bajo el riesgo de sesgo de desempeño y de detección. El tamaño de muestra se calculó para incluir 333 pacientes, 222 con plasma y 111 con placebo, con un método específico para variables ordinales que ofrecía un poder estadístico del 80% para detectar una razón de momios proporcional de 1,8 con un nivel de significación bilateral de 0,05; es decir, existía un 80% de probabilidad de detectar ese efecto si realmente existiera, y un 20% de riesgo de no detectarlo aunque estuviera presente. El ensayo aleatorizó finalmente 334 pacientes, prácticamente el número planeado, por lo que no hubo pérdida relevante de poder estadístico. El análisis se realizó según el grupo asignado en todos los pacientes aleatorizados, con la única excepción de un paciente que retiró el consentimiento antes de recibir la infusión y que por lo tanto no se incluyó en el análisis. El protocolo incluyó un análisis intermedio tras incorporar a la mitad de los participantes, con un umbral de significación mucho más exigente, de p menor de 0,003 según la estrategia de O'Brien y Fleming, para poder detener el estudio de forma anticipada por eficacia, lo cual no ocurrió.
Población estudiada
Se evaluaron 448 pacientes para elegibilidad y finalmente se aleatorizaron 334: 228 al grupo de plasma convalesciente, todos los cuales recibieron la infusión, y 106 al grupo placebo, de los cuales 105 la recibieron, ya que uno retiró el consentimiento antes de la infusión. De los 91 pacientes excluidos antes de la aleatorización, los motivos más frecuentes fueron la negativa a participar, en 31 casos, y la imposibilidad de otorgar consentimiento informado, en 37; hubo además 23 pacientes no incluidos por cuestiones logísticas del arranque del estudio. Los criterios de inclusión exigían edad de 18 años o más, hospitalización, PCR positiva para SARS-CoV-2, neumonía confirmada por imágenes, ausencia de directivas previas que rechazaran el soporte vital avanzado, y al menos uno de los tres criterios de gravedad ya descritos. Los criterios de exclusión incluían embarazo o lactancia, edad reproductiva sin método anticonceptivo aceptado durante los 30 días posteriores al ingreso, antecedente de alergia a hemoderivados, una causa infecciosa de neumonía distinta de SARS-CoV-2, necesidad de ventilación mecánica al momento de la inclusión, falla multiorgánica, o cualquier condición que impidiera obtener el consentimiento informado; estas dos últimas condiciones explican por qué la muestra corresponde a enfermedad grave pero no crítica extrema. La mediana de edad fue de 62 años, con rango intercuartílico de 52 a 72, con una distribución similar entre los grupos, 62,5 años en el grupo de plasma frente a 62 en el de placebo; el 67,6% de los pacientes eran varones y el 64,9% tenía alguna comorbilidad al ingreso. El artículo no reporta la raza o etnia de los participantes. Las comorbilidades más frecuentes fueron la obesidad con índice de masa corporal mayor de 30, presente en 45,6% del grupo plasma y 49,5% del grupo placebo, y la hipertensión arterial, en 48,7% y 45,7% respectivamente; llama la atención un desequilibrio en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, presente en 10,1% del grupo plasma frente a solo 1,9% del grupo placebo, diferencia que, de influir en algo, tendería a perjudicar al grupo de plasma antes que a favorecerlo. Más del 90% de los pacientes de ambos grupos recibía oxígeno suplementario y glucocorticoides al momento de la inclusión, con proporciones de uso de corticoides de 91,7% en el grupo plasma y 96,2% en el placebo; este uso extendido de corticoides, un tratamiento que por sí mismo reduce la mortalidad en la neumonía hipoxémica por Covid-19, estuvo balanceado entre ambos brazos, por lo que no explica de forma diferencial los resultados. El remdesivir no estaba disponible en Argentina durante el período del ensayo, de modo que ningún paciente lo recibió. La mediana del tiempo transcurrido entre el inicio de los síntomas y el ingreso al estudio fue de 8 días, con rango intercuartílico de 5 a 10, en ambos grupos. En cuanto al título de anticuerpos totales contra SARS-CoV-2 medido antes de la infusión, disponible en 215 pacientes, la mediana fue de 1:50, con rango intercuartílico de 0 a 1:1600, y cerca de la mitad de los pacientes, un 46,0%, no tenía anticuerpos detectables al momento de ingresar; esto sugiere que buena parte de la población aún no había desarrollado una respuesta inmune propia sustancial, el escenario en el que en teoría más podría beneficiar la transferencia pasiva de anticuerpos. En conjunto, los grupos resultaron comparables en las características basales más relevantes, con la salvedad señalada de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. El estudio se realizó en 12 centros hospitalarios de Argentina, coordinados por el Hospital Italiano de Buenos Aires, con pacientes distribuidos entre sala general, unidad de cuidados críticos y guardia de urgencias. El reclutamiento se extendió del 28 de mayo al 27 de agosto de 2020, sin que el artículo mencione pausas o prórrogas del período. El seguimiento llegó hasta el día 30 después de la infusión, con evaluación diaria durante la internación y seguimiento telefónico tras el alta; ningún paciente se perdió durante el seguimiento.
Desenlaces
El desenlace primario fue el estado clínico a los 30 días de la infusión, medido en la escala ordinal de seis categorías ya descrita, que combina mortalidad y estado funcional en un único puntaje jerárquico. Los desenlaces secundarios fueron el mismo puntaje ordinal medido a los 7 y a los 14 días, el tiempo hasta el alta hospitalaria, el tiempo hasta el alta de la unidad de cuidados intensivos, el tiempo hasta una mejoría de al menos dos categorías en la escala ordinal, el tiempo hasta la muerte, y el tiempo hasta la recuperación funcional completa; también se registró la incidencia de eventos adversos y de eventos adversos graves. Todos estos desenlaces son clínicamente relevantes, ya que reflejan directamente la evolución del paciente, mortalidad, necesidad de soporte respiratorio, tiempo de internación y recuperación funcional, sin depender de marcadores de laboratorio o fisiológicos intermedios. De forma complementaria, y no como desenlace clínico en sí, el estudio también midió los títulos de anticuerpos totales y neutralizantes contra SARS-CoV-2 a lo largo del seguimiento, así como los niveles de dímero D y ferritina, para explorar el efecto biológico de la intervención. La seguridad se evaluó mediante el registro sistemático de eventos adversos y eventos adversos graves clasificados según los criterios CTCAE versión 5.0, incluidas las reacciones relacionadas específicamente con la infusión.
Resultados
En el desenlace primario no se observó diferencia significativa entre los grupos: la razón de momios para un mejor puntaje en la escala ordinal a los 30 días fue de 0,83 (IC 95%, 0,52 a 1,35; P=0,46), donde un valor mayor de 1 habría favorecido al plasma. El ajuste por sexo, antecedente de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y antecedente de tabaquismo no modificó esta conclusión, con una razón de momios de 0,92 (IC 95%, 0,59 a 1,42; P=0,70). La distribución de los pacientes en las seis categorías a los 30 días fue similar entre los grupos: murió el 11% del grupo plasma frente al 11,4% del grupo placebo; requirió ventilación invasiva el 8,3% frente al 9,5%; y fue dado de alta con recuperación funcional completa el 61,8% frente al 68,6%, respectivamente. La mortalidad a 30 días, un desenlace secundario, fue de 10,96% (25 de 228 pacientes) en el grupo plasma y de 11,43% (12 de 105) en el grupo placebo, para una diferencia de riesgo de apenas -0,46 puntos porcentuales (IC 95%, -7,8 a 6,8), es decir, en la práctica ninguna diferencia real, alrededor de 1 de cada 9 pacientes fallecidos en ambos grupos por igual. Tampoco hubo diferencias en el puntaje ordinal a los 7 días, con razón de momios de 0,88 (IC 95%, 0,58 a 1,34), ni a los 14 días, con razón de momios de 1,00 (IC 95%, 0,65 a 1,55). El tiempo hasta el alta hospitalaria fue prácticamente idéntico entre grupos, con una mediana de 13 días, rango intercuartílico de 8 a 30, en el grupo plasma frente a 12 días, rango intercuartílico de 7 a 30, en el grupo placebo, con una razón de subriesgo de 1,00 (IC 95%, 0,76 a 1,32); tampoco se detectaron diferencias en el tiempo hasta el alta de terapia intensiva, hasta la recuperación funcional completa, hasta el inicio de ventilación invasiva o hasta la muerte. Los títulos de anticuerpos totales fueron mayores en el grupo de plasma a los 2 días de la infusión, como era esperable por la transferencia pasiva, pero esta diferencia se diluyó y desapareció hacia los días 7 y 14, sin que tampoco se observaran diferencias en los niveles de dímero D o ferritina a los 14 días. En los análisis de subgrupos, todos preespecificados según edad, sexo, tiempo desde el inicio de síntomas, comorbilidades, título basal de anticuerpos, centro de reclutamiento y uso concomitante de corticoides, no se encontró un beneficio consistente del plasma en ninguno de ellos, incluidos los 39 pacientes tratados dentro de las primeras 72 horas de síntomas. La única señal estadísticamente significativa fue, paradójicamente, un peor resultado con plasma en los menores de 65 años, con una razón de momios de 0,18 (IC 95%, 0,06 a 0,54) a favor del placebo; los propios autores interpretan este hallazgo como un resultado por azar, dado que ningún otro desenlace en ese mismo subgrupo mostró el mismo patrón, y conviene advertir que al tratarse de uno entre varios subgrupos preespecificados analizados, el riesgo de un falso positivo por comparaciones múltiples es considerable. En seguridad, la incidencia de cualquier evento adverso fue de 67,1% (153 de 228) en el grupo plasma frente a 62,9% (66 de 105) en el placebo, sin diferencia significativa, con razón de momios de 1,21 (IC 95%, 0,74 a 1,95); los eventos adversos graves ocurrieron en 23,7% (54 de 228) frente a 18,1% (19 de 105), también sin diferencia significativa, con razón de momios de 1,40 (IC 95%, 0,78 a 2,51). Los eventos relacionados específicamente con la infusión fueron algo más frecuentes con plasma, en 4,8% (11 de 228) frente a 1,9% (2 de 105) con placebo, con razón de momios de 2,62 (IC 95%, 0,57 a 12,04), sin alcanzar significación estadística pese a la tendencia; cinco pacientes del grupo plasma presentaron reacciones febriles no hemolíticas, frente a ninguno en el grupo placebo. No se reportaron muertes atribuidas a eventos adversos ni abandonos del estudio motivados por eventos adversos, y ningún paciente se perdió durante el seguimiento en ninguno de los dos grupos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan tres: el diseño doble ciego con un procedimiento cuidadoso de enmascaramiento de la bolsa y la línea de infusión, que reduce el sesgo de desempeño y de detección; el cumplimiento del tamaño de muestra calculado, sin pérdida relevante de poder estadístico; y una retención de seguimiento completa, sin ningún paciente perdido, lo que prácticamente elimina el sesgo de atrición. Entre las limitaciones también hay tres a señalar: primero, el desequilibrio basal en la prevalencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica entre los grupos, que aunque no pareció alterar la conclusión primaria introduce cierta heterogeneidad no controlada por completo; segundo, el tratamiento estándar concomitante, incluidos antivirales y corticoides, no estuvo estandarizado entre los 12 centros participantes, lo que podría introducir variabilidad en el manejo, aunque los autores no hallaron interacción con la intervención en los análisis de subgrupos; y tercero, cerca de la mitad de los pacientes tenía títulos de anticuerpos propios ya detectables antes de recibir la infusión, lo que pudo diluir el efecto potencial del plasma en un subgrupo importante de la muestra. La validez interna del ensayo es alta, sostenida por la aleatorización estratificada, el cegamiento y el análisis según el grupo asignado. La validez externa, en cambio, es limitada: los resultados aplican a pacientes con neumonía grave por Covid-19 que requerían oxígeno pero no ventilación mecánica ni presentaban falla multiorgánica, por lo que no permiten extrapolar conclusiones a cuadros leves o moderados ni a los más críticos, ni a poblaciones fuera de Argentina.
Conclusión
El plasma convalesciente no modificó ni el estado clínico a los 30 días ni la mortalidad de los pacientes con neumonía grave por Covid-19, en comparación con un placebo de solución salina: aumenta los anticuerpos circulantes en los primeros días, pero no cambia la evolución clínica del paciente. La diferencia en la escala ordinal principal no alcanzó significación estadística, y la mortalidad resultó prácticamente idéntica entre los dos grupos. El estudio no demuestra beneficio del plasma convalesciente en este escenario clínico, y tampoco permite concluir que exista un daño relevante asociado a su uso, ya que el perfil de eventos adversos fue similar entre los grupos.