Referencia y registro
El ensayo RECOVERY sobre dexametasona fue publicado por el Grupo Colaborativo RECOVERY, cuyo comité de redacción encabeza Horby P, en NEJM (factor de impacto: consultar aparte) el 25 de febrero de 2021, tras una versión preliminar difundida en julio de 2020. Está registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT04381936 y en el registro británico ISRCTN con el número 50189673. La financiación provino de una subvención del Medical Research Council del Reino Unido y del National Institute for Health Research (NIHR) a la Universidad de Oxford, además de financiación institucional de la Fundación Wellcome, la Fundación Bill y Melinda Gates, el Departamento para el Desarrollo Internacional británico, Health Data Research UK y varias unidades del NIHR; ninguno de estos financiadores participó en el análisis de los datos ni en la decisión de publicar. La dexametasona utilizada, un corticoide genérico de bajo costo, fue suministrada por el Servicio Nacional de Salud británico y no por ningún laboratorio farmacéutico, lo que descarta un conflicto de interés directo con un fabricante del fármaco estudiado; otros brazos de este ensayo plataforma sí recibieron donaciones de la industria, como el tocilizumab aportado por Roche, parte del lopinavir-ritonavir aportado por AbbVie, y el REGN-COV2 aportado por Regeneron, pero ninguno de estos acuerdos se relaciona con la comparación de dexametasona aquí analizada. Peter Horby, primer firmante del comité de redacción, no declaró conflictos de interés relevantes. Entre el resto de los autores, varios declararon financiación de la industria por trabajos ajenos a este estudio: Wei Shen Lim recibió apoyo de Pfizer; Jonathan Emberson y Natalie Staplin, de Boehringer Ingelheim; Marion Mafham, de Medicines Company y Novartis; Saul Faust, de múltiples compañías, entre ellas Pfizer, AstraZeneca, Sanofi, Merck, GSK y Johnson & Johnson; Richard Haynes, de Medicines Company y Boehringer Ingelheim; y Martin Landray, autor principal junto con Horby, de Novartis, Boehringer Ingelheim y Merck Sharp & Dohme; ninguno de estos vínculos corresponde a un fabricante de dexametasona.
Pregunta de investigación
La población fueron pacientes adultos hospitalizados por Covid-19 sospechada clínicamente o confirmada por laboratorio en 176 hospitales del Servicio Nacional de Salud del Reino Unido; inicialmente se exigía al menos 18 años, límite que se eliminó a partir del 9 de mayo de 2020, y se permitió incluir a mujeres embarazadas o en lactancia. El 74% de los pacientes analizados era de raza blanca y el 18% pertenecía a un grupo étnico negro, asiático o minoritario, un dato registrado de forma rutinaria en el Reino Unido. La intervención fue dexametasona por vía oral o intravenosa, a dosis de 6 miligramos una vez al día, durante un máximo de 10 días o hasta el alta hospitalaria si esta ocurría antes. El comparador fue el tratamiento habitual sin dexametasona, definido según el criterio del equipo tratante en cada hospital. El desenlace elegido fue la mortalidad por cualquier causa a los 28 días. La hipótesis, de superioridad, planteaba que la dexametasona reduciría la mortalidad de forma clínicamente relevante frente al tratamiento habitual. Por su tipo, RECOVERY fue un ensayo clínico aleatorizado pragmático, multicéntrico, abierto, de superioridad y de plataforma adaptativa: multicéntrico porque reclutó en 176 hospitales, lo que da gran representatividad a sus resultados; abierto porque tanto el personal como los pacientes conocían el tratamiento asignado; y de superioridad porque buscaba demostrar que la dexametasona era mejor que la atención habitual, no simplemente equivalente. La arquitectura particular de plataforma, que permite comparar varios tratamientos de forma simultánea dentro del mismo marco, se describe en el siguiente apartado.
Diseño metodológico
RECOVERY empleó un diseño de plataforma con grupos paralelos, en el que los pacientes elegibles para cada fármaco en evaluación, entre ellos dexametasona, hidroxicloroquina, lopinavir-ritonavir, azitromicina, plasma convaleciente o tocilizumab, se aleatorizaban de forma simultánea frente a la atención habitual, y no entre sí; este análisis corresponde específicamente a la comparación entre dexametasona y atención habitual, que incluyó a 6425 de los 11 303 pacientes aleatorizados en todo el ensayo. La aleatorización se realizó mediante un sistema centralizado por internet con ocultamiento de la asignación, en una proporción de 2 pacientes con atención habitual por cada 1 con dexametasona; por azar, la edad media resultó 1.1 años mayor en el grupo dexametasona, un desequilibrio menor pero potencialmente relevante porque la edad se asocia de forma directa con la mortalidad por Covid-19, por lo que los autores ajustaron los resultados por esta variable. El carácter abierto implica un riesgo de sesgo de desempeño y de detección en desenlaces que dependen del criterio clínico, como el inicio de ventilación mecánica, aunque la mortalidad, al ser un desenlace objetivo verificable de forma independiente, está menos expuesta a este sesgo. Dado que el ensayo se diseñó en las primeras semanas de la pandemia, no fue posible calcular de antemano un tamaño de muestra fijo; en su lugar, el comité directivo estableció que, asumiendo una mortalidad basal del 20%, incluir al menos 2000 pacientes en el grupo dexametasona y 4000 en el grupo de atención habitual otorgaría una potencia de al menos 90%, con un nivel de significación más exigente de 0.01 bilateral, para detectar una reducción relativa del riesgo del 20%; el reclutamiento se cerró el 8 de junio de 2020 al alcanzar ese número. El análisis se realizó por intención de tratar.
Población estudiada
De los 11 303 pacientes aleatorizados en el ensayo plataforma, 9355 (83%) eran elegibles para recibir dexametasona, y de ellos 6425 (57%) se aleatorizaron específicamente entre dexametasona y atención habitual: 2104 al fármaco y 4321 a la atención habitual; el resto de los elegibles se asignó a otros brazos activos del ensayo, como lopinavir-ritonavir, hidroxicloroquina o azitromicina. Quedaban excluidos de esta comparación los pacientes para quienes la dexametasona no estaba disponible en el hospital, o en quienes el médico tratante la consideraba claramente indicada o contraindicada. Los grupos resultaron comparables salvo por la diferencia de edad ya señalada: la edad media global fue de 66.1 años, 36% eran mujeres, 24% tenía diabetes, 27% alguna cardiopatía y 21% enfermedad pulmonar crónica, con al menos una comorbilidad relevante en 56% de los pacientes; el 89% tenía una prueba de SARS-CoV-2 positiva confirmada por laboratorio. En cuanto al soporte respiratorio al momento de la aleatorización, 16% recibía ventilación mecánica invasiva u oxigenación por membrana extracorpórea, 60% recibía oxígeno sin ventilación invasiva, y 24% no recibía ningún soporte respiratorio, una distribución que resultó clave porque el beneficio del fármaco varió según este nivel de gravedad. El ámbito del estudio fueron 176 hospitales del Servicio Nacional de Salud británico, que en conjunto reclutaron alrededor de un 10% de todos los pacientes hospitalizados por Covid-19 en el Reino Unido durante el periodo de estudio. El reclutamiento para esta comparación se extendió del 19 de marzo al 8 de junio de 2020, cerrado de forma anticipada al completar el número de pacientes necesario en el grupo dexametasona. El seguimiento del desenlace primario fue de 28 días, con información completa para el 99.9% de los participantes, y se especificaron de antemano análisis adicionales a 6 meses que no se detallan en este informe.
Desenlaces
El desenlace primario fue la mortalidad por cualquier causa a los 28 días, un resultado clínicamente relevante por definición. Como desenlaces secundarios se definieron el tiempo hasta el alta hospitalaria y, entre quienes no recibían ventilación mecánica invasiva al momento de la aleatorización, un desenlace compuesto de progresión a ventilación mecánica invasiva o muerte; ambos son clínicamente relevantes, aunque el segundo depende en parte de decisiones clínicas subjetivas sobre cuándo intubar. Entre otros desenlaces preespecificados figuraron la mortalidad por causa específica, la necesidad de diálisis o hemofiltración renal, la aparición de arritmias cardiacas mayores en un subgrupo con datos disponibles, y el éxito en la interrupción de la ventilación mecánica invasiva entre quienes ya la recibían, definido como el cese sostenido de la ventilación con supervivencia hasta el día 28. En seguridad, se registraron las reacciones adversas graves consideradas por los investigadores como relacionadas con la dexametasona, así como la incidencia de arritmias nuevas, sin que se recogieran datos fisiológicos, de laboratorio o virológicos adicionales.
Resultados
Murieron a los 28 días 482 de 2104 pacientes (22.9%) del grupo dexametasona, frente a 1110 de 4321 (25.7%) del grupo de atención habitual, una razón de tasas ajustada por edad de 0.83 (IC 95%, 0.75 a 0.93; P<0.001), es decir, la dexametasona evitó la muerte de aproximadamente 1 de cada 36 pacientes tratados. Sin embargo, este beneficio no fue uniforme: en un análisis preespecificado según el nivel de soporte respiratorio al momento de la aleatorización, la mortalidad fue de 29.3% frente a 41.4% (razón de tasas, 0.64; IC 95%, 0.51 a 0.81) entre quienes recibían ventilación mecánica invasiva, y de 23.3% frente a 26.2% (razón de tasas, 0.82; IC 95%, 0.72 a 0.94) entre quienes recibían oxígeno sin ventilación invasiva, mientras que entre los pacientes que no recibían ningún soporte respiratorio la mortalidad fue numéricamente mayor con dexametasona que con atención habitual (17.8% frente a 14.0%; razón de tasas, 1.19; IC 95%, 0.92 a 1.55), sin alcanzar significación estadística. En términos absolutos, ya ajustados por edad, la reducción de mortalidad fue de 12.3 puntos porcentuales (IC 95%, 6.2 a 17.6) en el grupo con ventilación invasiva y de 4.2 puntos porcentuales (IC 95%, 1.4 a 6.7) en el grupo con oxígeno solo, un contraste que confirma que el beneficio fue mayor cuanto más grave era la insuficiencia respiratoria.
Entre los desenlaces secundarios, el alta hospitalaria dentro de los 28 días fue más frecuente con dexametasona (67.3% frente a 63.6%; razón de tasas, 1.10; IC 95%, 1.03 a 1.17). Entre los pacientes que no recibían ventilación invasiva al inicio, el desenlace compuesto de progresión a ventilación invasiva o muerte fue numéricamente menor con dexametasona (26.0% frente a 27.6%; razón de riesgo, 0.93; IC 95%, 0.85 a 1.01), sin alcanzar significación, aunque la progresión a ventilación invasiva por sí sola sí fue significativamente menor (6.2% frente a 8.2%; razón de riesgo, 0.79; IC 95%, 0.64 a 0.97). Entre quienes ya estaban en ventilación mecánica invasiva, la interrupción exitosa de esta fue más frecuente con dexametasona (49.4% frente a 39.2%; razón de tasas, 1.47; IC 95%, 1.20 a 1.78). La necesidad de diálisis o hemofiltración renal también fue menor con dexametasona (4.4% frente a 7.5%; razón de riesgo, 0.61; IC 95%, 0.48 a 0.76). El beneficio resultó igualmente mayor entre quienes llevaban más de 7 días desde el inicio de los síntomas, un subgrupo preespecificado que probablemente coincide con la fase inflamatoria de la enfermedad, mientras que no se observó beneficio claro en quienes llevaban menos tiempo de síntomas; los efectos por edad, sexo, raza y riesgo de mortalidad predicho también se analizaron de forma preespecificada, pero sus cifras concretas no se detallan en el cuerpo principal del artículo (No reportado).
En seguridad, se identificaron 4 reacciones adversas graves consideradas relacionadas con la dexametasona: 2 casos de hiperglucemia, 1 hemorragia digestiva y 1 episodio de psicosis, todos ellos efectos reconocidos de los corticoides sistémicos y ninguno mortal. La incidencia de arritmia cardiaca de nueva aparición fue similar entre los grupos, aunque el artículo no reporta las cifras exactas de este subgrupo (No reportado). Los abandonos fueron mínimos y no se atribuyeron a eventos adversos: 2 pacientes (0.1%) retiraron el consentimiento en el grupo dexametasona y 6 (0.1%) en el grupo de atención habitual.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Como fortalezas destacan tres: el tamaño extraordinario de la muestra, que permitió detectar diferencias de mortalidad con precisión estadística incluso en subgrupos; el diseño pragmático que reclutó en la práctica totalidad del sistema hospitalario británico, lo que confiere una validez externa excepcional; y el seguimiento casi completo del desenlace primario, con información disponible para el 99.9% de los participantes. Entre las limitaciones, también en tres puntos, se encuentra en primer lugar el diseño abierto, que expone a sesgo de desempeño y de detección en desenlaces que dependen de decisiones clínicas, aunque la mortalidad está relativamente protegida de este sesgo por ser un dato objetivo. En segundo lugar, el ajuste por edad se incorporó al plan de análisis estadístico después de observar el desequilibrio entre grupos, una modificación posterior al diseño original que, aunque declarada con transparencia y de magnitud pequeña, constituye una desviación respecto al plan preespecificado inicial. En tercer lugar, el estudio no recolectó variables fisiológicas, de laboratorio ni virológicas, lo que impide explorar los mecanismos que explican por qué el beneficio dependió tanto del nivel de soporte respiratorio. La validez interna se sostiene en la gran muestra, la aleatorización y el análisis por intención de tratar, mientras que la validez externa es alta dado que el ensayo cubrió a una fracción sustancial de todos los pacientes hospitalizados por Covid-19 en el Reino Unido durante ese periodo.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los ofrece el artículo de forma directa, sino que se derivan de las cifras que reporta. Para la mortalidad global a 28 días, la diferencia de riesgo entre atención habitual (25.7%) y dexametasona (22.9%) es de 2.8 puntos porcentuales, lo que equivale a un número necesario a tratar de aproximadamente 36: por cada 36 pacientes hospitalizados por Covid-19 tratados con dexametasona en lugar de atención habitual, se evita una muerte adicional a los 28 días. Ese beneficio no se repartió por igual: usando la reducción absoluta de 12.3 puntos porcentuales ya ajustada que el artículo reporta para el grupo con ventilación mecánica invasiva, el número necesario a tratar en ese subgrupo baja a aproximadamente 8 pacientes; usando la reducción de 4.2 puntos porcentuales en el grupo con oxígeno sin ventilación invasiva, el número necesario a tratar sube a aproximadamente 24. Para la necesidad de diálisis o hemofiltración renal, la diferencia de riesgo entre atención habitual (7.5%) y dexametasona (4.4%) es de 3.1 puntos porcentuales, equivalente a un número necesario a tratar de aproximadamente 32 para evitar un caso adicional de terapia de reemplazo renal.
Conclusión
En pacientes hospitalizados por Covid-19, la dexametasona salvó vidas entre quienes necesitaban oxígeno o ventilación mecánica, pero no demostró beneficio, y posiblemente perjudicó, a quienes respiraban sin ayuda alguna. El estudio demuestra que la dexametasona reduce la mortalidad a 28 días en la población general de pacientes hospitalizados con Covid-19, con un beneficio absoluto mayor cuanto más grave era la insuficiencia respiratoria al iniciar el tratamiento, y que también aumenta la probabilidad de salir vivo del hospital dentro de ese plazo y de lograr una interrupción exitosa de la ventilación mecánica invasiva. No permite concluir que el fármaco beneficie a los pacientes que no requieren oxígeno, un grupo en el que la diferencia observada no alcanzó significación estadística.