Referencia y registro
John P.H. Wilding firma como primer autor, desde el Departamento de Medicina Cardiovascular y Metabólica del Instituto de Ciencias Médicas y del Curso de Vida de la Universidad de Liverpool, en el Reino Unido; el autor de correspondencia es Robert F. Kushner, de la Facultad de Medicina Feinberg de la Universidad Northwestern, en Chicago. El estudio se publicó en The New England Journal of Medicine en 2021, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área; apareció en versión electrónica el 10 de febrero de 2021, con edición impresa el 18 de marzo de ese año. El ensayo, llamado STEP 1 (Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity), está registrado como NCT03548935. Lo financió Novo Nordisk, la empresa fabricante de la semaglutida evaluada; el patrocinador diseñó el ensayo, supervisó su conducción, se encargó del monitoreo de los centros y del análisis de los datos, y financió la asistencia de un redactor médico para una versión previa del manuscrito. Aquí hay varios matices de conflicto de interés que conviene advertir. Tres coautores, Salvatore Calanna, Marie T.D. Tran y Niels Zeuthen, son empleados de Novo Nordisk, y Tran y Zeuthen además poseen acciones de la compañía. El propio Kushner declara honorarios de asesoría de Novo Nordisk y de Weight Watchers. Wilding declara honorarios de asesoría, becas y honorarios de conferencia de Novo Nordisk, además de vínculos con otras farmacéuticas como AstraZeneca, Boehringer Ingelheim y Eli Lilly. La mayoría de los demás coautores también declara becas, honorarios de consultoría o de conferencias pagados por Novo Nordisk, entre ellos Batterham, Davies, Van Gaal, Lingvay, McGowan, Rosenstock, Wadden, Wharton y Yokote, junto con vínculos con otras compañías farmacéuticas.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más, sin diabetes, con un índice de masa corporal de 30 o más, o de 27 o más si tenían al menos una condición coexistente relacionada con el peso, como hipertensión, dislipidemia, apnea obstructiva del sueño o enfermedad cardiovascular, y con al menos un intento dietético previo fallido para perder peso, según su propio reporte. El 75.1% de los participantes se identificó como de raza blanca, el 13.3% como asiático, el 5.7% como negro o afroamericano y el 6.0% como de otro grupo, y el 12.0% se identificó como hispano o latino, según la clasificación del investigador; los participantes procedían de 129 centros en 16 países de Asia, Europa, Norteamérica y Sudamérica. La intervención fue semaglutida subcutánea semanal, en una dosis de mantenimiento de 2.4 mg, alcanzada de forma escalonada desde 0.25 mg semanales durante las primeras 4 semanas, con incrementos cada 4 semanas hasta la semana 16 (con dosis de mantenimiento menores permitidas en caso de efectos secundarios inaceptables), administrada durante 68 semanas junto con una intervención de estilo de vida que incluía asesoría individual cada 4 semanas para seguir una dieta con un déficit de 500 kilocalorías diarias y realizar al menos 150 minutos semanales de actividad física, como caminar. El comparador fue un placebo idéntico por vía subcutánea, con el mismo esquema de escalonamiento, más la misma intervención de estilo de vida. El desenlace principal fue doble: el cambio porcentual en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 68, y la proporción de participantes que lograron una reducción de al menos 5% del peso corporal en ese mismo punto. La hipótesis fue de superioridad. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y de superioridad, con asignación 2:1 a favor de la semaglutida; doble ciego significa que ni el paciente ni el equipo tratante sabían qué recibía cada persona, y la superioridad busca demostrar que el tratamiento es mejor que el comparador, no solo igual o no peor.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, en asignación 2:1, sin cruce entre los brazos, mediante un sistema interactivo de respuesta basado en la web; el artículo no detalla si la aleatorización se estratificó por algún factor ni el método específico de generación de la secuencia. El doble ciego, mantenido con un placebo idéntico durante las 68 semanas de tratamiento, reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y detección. El tamaño de muestra se calculó para 1950 participantes, cifra que otorgaría un poder efectivo del 99% para los desenlaces coprimarios y los desenlaces secundarios confirmatorios, evaluados en un orden jerárquico preespecificado; el poder estadístico es la probabilidad de detectar un efecto real cuando de verdad existe. El reclutamiento superó ligeramente la meta, con 1961 participantes aleatorizados. El estudio empleó dos formas de medir el efecto del tratamiento: el estimando de política de tratamiento, que evalúa el efecto sin importar si el paciente discontinuó el fármaco o recibió una intervención de rescate, y el estimando de producto del ensayo, que evalúa el efecto asumiendo que el fármaco o el placebo se tomó como estaba previsto; todos los resultados reportados corresponden al estimando de política de tratamiento salvo que se indique lo contrario. El análisis de eficacia se realizó en la población por intención de tratar (todos los participantes aleatorizados), y el de seguridad en la población expuesta a al menos una dosis del fármaco o el placebo, que en este ensayo coincidieron porque todos los participantes recibieron al menos una dosis.
Población estudiada
Se aleatorizaron 1961 participantes, 1306 a semaglutida y 655 a placebo. Los criterios de inclusión exigían tener 18 años o más, un índice de masa corporal de 30 o más (o 27 o más con una condición coexistente relacionada con el peso) y al menos un intento dietético fallido; entre los criterios de exclusión más relevantes estaban la diabetes, una hemoglobina glucosilada de 6.5% o más, el antecedente de pancreatitis crónica, la pancreatitis aguda en los 180 días previos, el tratamiento quirúrgico previo de la obesidad y el uso de medicación antiobesidad en los 90 días previos. En las características basales, la edad media fue de 46 años, el 74.1% eran mujeres, el peso corporal medio fue de 105.3 kg y el índice de masa corporal medio de 37.9; el 43.7% tenía prediabetes, un dato relevante porque identifica a un subgrupo con mayor riesgo metabólico basal en el que la pérdida de peso podría tener un efecto adicional sobre el control glucémico. El 75.0% de los participantes tenía al menos una condición coexistente relacionada con el peso, sobre todo dislipidemia (38.2% con semaglutida y 34.5% con placebo) e hipertensión (36.1% y 35.7%). Los grupos resultaron bien equilibrados en todas las variables basales. El estudio se realizó en 129 centros de 16 países de Asia, Europa, Norteamérica y Sudamérica. El reclutamiento se extendió de junio a noviembre de 2018. El tratamiento se mantuvo durante 68 semanas, seguidas de un periodo adicional de 7 semanas sin recibir semaglutida, placebo ni intervención de estilo de vida.
Desenlaces
Los desenlaces coprimarios fueron el cambio porcentual en el peso corporal desde el inicio hasta la semana 68 y el logro de una reducción de al menos 5% del peso corporal en ese mismo punto, ambos clínicamente relevantes por su impacto directo en el manejo de la obesidad. Los desenlaces secundarios confirmatorios, evaluados en orden jerárquico para controlar el error por comparaciones múltiples, fueron el logro de una reducción de al menos 10% y de al menos 15% del peso corporal, y el cambio en la circunferencia de cintura, la presión arterial sistólica, la puntuación de funcionamiento físico del cuestionario de salud SF-36 (versión 2), y la puntuación de función física del cuestionario IWQOL-Lite-CT sobre el impacto del peso en la calidad de vida; estos dos últimos son instrumentos de puntuación cuya interpretación depende de su escala: el SF-36 usa una escala normalizada con una media poblacional de 50 puntos y una desviación estándar de 10, en la que puntuaciones más altas indican mejor calidad de vida, y el IWQOL-Lite-CT va de 0 a 100 puntos, también con puntuaciones más altas indicando mejor funcionamiento del paciente. Otros desenlaces secundarios de apoyo, sin ajuste por comparaciones múltiples, incluyeron el cambio en el peso en kilogramos, el índice de masa corporal, la hemoglobina glucosilada, la glucosa en ayunas, la presión arterial diastólica, los niveles de lípidos y la proteína C reactiva. La seguridad se evaluó mediante el registro de eventos adversos durante el periodo de tratamiento activo y de eventos adversos graves hasta la semana 75, con un comité externo independiente de adjudicación de eventos que revisó los eventos cardiovasculares, la pancreatitis aguda y las muertes.
Resultados
El desenlace coprimario del cambio en el peso corporal favoreció de forma significativa a la semaglutida: -14.9% frente a -2.4% a la semana 68 (diferencia de tratamiento estimada, -12.4 puntos porcentuales; IC 95%, -13.4 a -11.5; p<0.001), lo que equivale a una pérdida de 15.3 kg frente a 2.6 kg (diferencia estimada, -12.7 kg; IC 95%, -13.7 a -11.7). El segundo desenlace coprimario también favoreció a la semaglutida: el 86.4% de los participantes (1047 de 1212 con datos disponibles) logró una reducción de al menos 5% del peso, frente al 31.5% con placebo (182 de 577), es decir, alrededor de 6 de cada 7 pacientes tratados con semaglutida frente a menos de 1 de cada 3 con placebo (p<0.001). Los desenlaces secundarios confirmatorios también favorecieron a la semaglutida en el orden jerárquico preespecificado: una reducción de al menos 10% del peso se logró en el 69.1% frente al 12.0% (p<0.001), y una reducción de al menos 15% en el 50.5% frente al 4.9% (p<0.001); la circunferencia de cintura se redujo 13.54 cm frente a 4.13 cm (diferencia, -9.42 cm; IC 95%, -10.30 a -8.53), la presión arterial sistólica bajó 6.16 mm Hg frente a 1.06 mm Hg (diferencia, -5.10 mm Hg; IC 95%, -6.34 a -3.87), la puntuación de funcionamiento físico del SF-36 mejoró 2.21 frente a 0.41 puntos (diferencia, 1.80; IC 95%, 1.18 a 2.42; p<0.001), y la puntuación de función física del IWQOL-Lite-CT mejoró 14.67 frente a 5.25 puntos (diferencia, 9.43; IC 95%, 7.50 a 11.35; p<0.001). Entre los desenlaces de apoyo, sin ajuste por comparaciones múltiples, la hemoglobina glucosilada bajó 0.45 frente a 0.15 puntos porcentuales, la glucosa en ayunas 8.35 frente a 0.48 mg/dl, y el colesterol LDL y los triglicéridos también mejoraron más con semaglutida; entre los participantes con prediabetes al inicio, el 84.1% de los tratados con semaglutida revirtió a normoglucemia a la semana 68, frente al 47.8% con placebo, aunque este fue un desenlace exploratorio. El artículo no reporta un análisis formal de subgrupos para los desenlaces coprimarios. En seguridad, los eventos adversos fueron más frecuentes con semaglutida (89.7% frente a 86.4% de los participantes), sobre todo trastornos gastrointestinales; la náusea (44.2% frente a 17.4%), la diarrea (31.5% frente a 15.9%) y el vómito (24.8% frente a 6.6%) fueron los más comunes, en general transitorios y de intensidad leve a moderada. Los eventos adversos graves ocurrieron en el 9.8% con semaglutida frente al 6.4% con placebo, y la discontinuación del tratamiento por eventos adversos fue más frecuente con semaglutida (7.0% frente a 3.1%), sobre todo por eventos gastrointestinales (4.5% frente a 0.8%). Los trastornos relacionados con la vesícula biliar, en su mayoría colelitiasis, fueron más frecuentes con semaglutida (2.6% frente a 1.2%), y hubo tres casos de pancreatitis aguda leve con semaglutida, ninguno con placebo, todos resueltos durante el ensayo. Se reportó una muerte en cada grupo, ninguna considerada relacionada con el fármaco o el placebo por el comité de adjudicación.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo reúne tres fortalezas: un tamaño de muestra grande con un poder estadístico muy alto, un diseño doble ciego con placebo idéntico que protege frente al sesgo de desempeño y detección, y una tasa de finalización y adherencia altas (94.3% completó el ensayo y 81.1% se adhirió al tratamiento). Frente a ellas, hay tres limitaciones relevantes que los propios autores reconocen. La primera es la composición demográfica de la muestra, con predominio de mujeres (74.1%) y de participantes de raza blanca (75.1%), lo que limita la generalización a poblaciones distintas. La segunda es la duración relativamente corta del ensayo, 68 semanas, para una enfermedad crónica como la obesidad, que no permite conocer la sostenibilidad del efecto a más largo plazo. La tercera es que se excluyó a las personas con diabetes, y que los participantes que aceptaron inscribirse pueden representar un subgrupo con mayor compromiso hacia la pérdida de peso que la población general con obesidad. La validez interna es alta, gracias al cegamiento, el análisis jerárquico preespecificado y la baja pérdida de seguimiento; la validez externa se acota a adultos sin diabetes con sobrepeso u obesidad dispuestos a mantener una intervención de estilo de vida estructurada.
Cálculos derivados del artículo
Este cálculo no lo ofrece el artículo, sino que se deriva de las cifras de participantes que sí reporta. A partir del 86.4% que logró una pérdida de peso de al menos 5% con semaglutida frente al 31.5% con placebo, la resta da una diferencia absoluta de 54.9 puntos porcentuales a favor de alcanzar esa meta. Su inverso arroja un número necesario a tratar de 2: basta con tratar a 2 pacientes con semaglutida en lugar de placebo, durante 68 semanas, para que uno adicional logre una pérdida de peso de al menos 5%, un beneficio inusualmente grande para un tratamiento farmacológico, o dicho de otro modo, alrededor de 1 de cada 2 pacientes tratados obtiene ese resultado adicional gracias al fármaco. La reducción relativa correspondiente, no reportada de forma explícita en el artículo, es de 54.9 dividido entre 31.5, es decir, un aumento relativo cercano al 174% en la probabilidad de lograr esa meta de pérdida de peso. Como este desenlace coprimario alcanzó significancia estadística, el cálculo es pertinente y ayuda a dimensionar, en términos prácticos, la magnitud del efecto.
Conclusión
En adultos con sobrepeso u obesidad y sin diabetes, la semaglutida semanal a dosis de 2.4 mg, junto con una intervención de estilo de vida, produjo una pérdida de peso significativamente mayor que el placebo a las 68 semanas (-14.9% frente a -2.4%; diferencia de tratamiento, -12.4 puntos porcentuales; IC 95%, -13.4 a -11.5; p<0.001). La semaglutida semanal logra una pérdida de peso sostenida y clínicamente relevante, a costa de más efectos digestivos. El estudio demuestra que, junto con la intervención de estilo de vida, la semaglutida mejora también la circunferencia de cintura, la presión arterial y la calidad de vida relacionada con el funcionamiento físico, pero no permite concluir, a partir de este diseño de 68 semanas, si el beneficio se sostiene a más largo plazo ni si se traduce en menos eventos cardiovasculares mayores.