Referencia y registro
El ensayo EXSCEL fue publicado por Holman et al. en The New England Journal of Medicine (factor de impacto: consultar aparte), disponible en línea desde el 14 de septiembre de 2017 y en su edición impresa del 28 de septiembre de ese año. Quedó registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT01144338. La financiación provino de Amylin Pharmaceuticals, subsidiaria de AstraZeneca, que además aportó dos de los nueve integrantes del comité directivo del ensayo. El autor principal, Rury Holman, declaró una subvención institucional de AstraZeneca para la realización del estudio, junto con subvenciones y honorarios personales de Bayer, Boehringer Ingelheim y Merck, y honorarios personales de Novartis, Amgen y Servier, todos por actividades ajenas al exenatide. Ningún autor declaró un vínculo económico personal con Amylin o AstraZeneca distinto de la financiación institucional del propio ensayo.
Pregunta de investigación
EXSCEL, acrónimo de Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering, buscó determinar si el exenatide de liberación prolongada, administrado una vez por semana, es seguro y superior a placebo para reducir los eventos cardiovasculares mayores en personas con diabetes tipo 2. Incluyó adultos con hemoglobina glucosilada entre 6.5% y 10%, con o sin enfermedad cardiovascular previa, procedentes de 35 países; el diseño buscó que alrededor de un 70% de los participantes tuviera antecedente cardiovascular y un 30% no lo tuviera. La raza de los participantes sí se reportó. La intervención fue exenatide subcutáneo de liberación prolongada, 2 mg una vez por semana, añadido al tratamiento habitual de cada paciente. El comparador fue un placebo de apariencia idéntica, también semanal, sumado igualmente al tratamiento habitual, sin periodo de preinclusión ni restricción sobre los demás fármacos hipoglucemiantes salvo otros agonistas del receptor de GLP-1. El desenlace evaluado fue un compuesto de tres componentes: muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal, analizado como tiempo al primer evento. El estudio planteó dos hipótesis coprimarias: que el exenatide sería no inferior a placebo en seguridad cardiovascular, con un margen de no inferioridad de 1.3 para el límite superior del intervalo de confianza del hazard ratio, y que sería superior a placebo en eficacia, con un margen de superioridad de 1.0. Fue un ensayo clínico aleatorizado, pragmático, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo y dirigido por número de eventos, es decir, que continuó hasta acumular el número de eventos primarios necesario en lugar de detenerse en una fecha fija. Multicéntrico significa que se realizó en 687 centros de 35 países, lo que favorece la representatividad de los resultados. Doble ciego implica que ni los pacientes ni el equipo tratante conocían la asignación, lo que reduce el riesgo de sesgo de desempeño y de detección. El diseño pragmático, con seguimiento mayormente remoto y aleatorización en el contexto de la atención habitual, buscó reflejar la práctica clínica real más que las condiciones controladas de un ensayo explicativo clásico.
Diseño metodológico
Se trató de un ensayo de dos grupos paralelos, es decir, cada paciente recibió un único tratamiento asignado desde el inicio y se comparó frente al otro grupo de forma simultánea, sin cruce entre brazos. La aleatorización se realizó mediante un sistema interactivo de respuesta por voz, con bloques generados por computadora y estratificación según el antecedente de enfermedad cardiovascular, un método adecuado que limita el riesgo de sesgo de selección. El cegamiento fue doble, con placebo de apariencia idéntica, lo que reduce el riesgo de sesgo de desempeño y de detección más allá de lo ya señalado en la pregunta de investigación. El tamaño de muestra se calculó para detectar una reducción relativa del riesgo del 15% con el exenatide frente a placebo, requiriendo 1360 pacientes con un evento primario confirmado para alcanzar un poder estadístico del 85%; el ensayo alcanzó ese número de eventos y reclutó finalmente 14 752 pacientes, por lo que no hubo pérdida de poder relevante por reclutamiento insuficiente. El análisis de los desenlaces cardiovasculares se realizó por intención de tratar, es decir, incluyendo a todos los pacientes aleatorizados según el grupo asignado independientemente de la adherencia al tratamiento, lo que preserva el beneficio de la aleatorización; también se realizó un análisis por protocolo como sensibilidad, cuyo resultado (HR 0.95; IC 95%, 0.85-1.07) fue consistente con el principal.
Población estudiada
Se aleatorizaron 14 752 pacientes, 7356 al grupo de exenatide y 7396 al de placebo. Los criterios de inclusión exigían diabetes tipo 2 con hemoglobina glucosilada entre 6.5% y 10%. Los principales criterios de exclusión fueron dos o más episodios de hipoglucemia grave en los 12 meses previos, enfermedad renal terminal o tasa de filtración glomerular estimada menor de 30 ml por minuto por 1.73 m2, antecedente personal o familiar de carcinoma medular de tiroides o neoplasia endocrina múltiple tipo 2, calcitonina basal elevada, o tratamiento previo con otro agonista del receptor de GLP-1, este último criterio relevante porque evita confundir el efecto del exenatide con el de un fármaco similar ya utilizado. Las características basales fueron similares entre los grupos: duración mediana de la diabetes de 12 años, hemoglobina glucosilada mediana de 8.0%, y 16.2% de los pacientes con antecedente de insuficiencia cardiaca; alrededor del 73% tenía enfermedad cardiovascular previa. La única diferencia relevante entre los grupos durante el seguimiento fue un mayor uso de hipoglucemiantes de venta libre para la investigación, como los inhibidores de SGLT-2 y otros agonistas de GLP-1, en el grupo placebo, lo cual pudo reducir artificialmente los eventos en ese brazo y diluir un eventual beneficio del exenatide. El estudio se realizó en un entorno de atención habitual, no limitado a un servicio hospitalario particular, con reclutamiento del 18 de junio de 2010 al 16 de septiembre de 2015. El seguimiento tuvo una mediana de 3.2 años, con un rango intercuartílico de 2.2 a 4.4 años y un máximo de 6.8 años, y se mantuvo similar entre los dos grupos.
Desenlaces
El desenlace primario fue el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o accidente cerebrovascular no fatal, un desenlace clínicamente relevante por definición. Los desenlaces secundarios, todos también clínicamente relevantes, incluyeron muerte por cualquier causa, muerte cardiovascular por separado, infarto de miocardio fatal o no fatal, accidente cerebrovascular fatal o no fatal, hospitalización por síndrome coronario agudo y hospitalización por insuficiencia cardiaca. Como desenlaces adicionales preespecificados se evaluaron el compuesto de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca, la necesidad de iniciar un nuevo fármaco hipoglucemiante durante el ensayo, y los cambios en hemoglobina glucosilada, peso, presión arterial y perfil lipídico, estos últimos desenlaces subrogados o intermedios que reflejan control metabólico más que un resultado clínico duro. En seguridad se vigilaron sistemáticamente la pancreatitis, las neoplasias, la hipoglucemia grave y los eventos cardiovasculares o relacionados con la diabetes esperables, mientras que los eventos adversos no graves y no relacionados con estas categorías no se recolectaron de forma sistemática, coherente con el diseño pragmático del ensayo.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 839 de 7356 pacientes con exenatide (11.4%; 3.7 eventos por 100 personas-año) frente a 905 de 7396 con placebo (12.2%; 4.0 eventos por 100 personas-año), con un hazard ratio de 0.91 (IC 95%, 0.83-1.00). Esto cumplió el criterio de no inferioridad en seguridad (P<0.001), pero no alcanzó significancia estadística para la superioridad en eficacia (P=0.06), de modo que, según el plan de pruebas jerárquico preespecificado, no se realizaron pruebas formales para los desenlaces secundarios subsiguientes, entre ellos la mortalidad por cualquier causa. Por esta razón, aunque la muerte por cualquier causa fue numéricamente menor con exenatide (6.9% frente a 7.9%; HR 0.86; IC 95%, 0.77-0.97), este hallazgo no se considera estadísticamente significativo dentro del marco confirmatorio del ensayo y debe interpretarse como exploratorio. Los demás componentes tampoco mostraron diferencias significativas: muerte cardiovascular 4.6% frente a 5.2% (HR 0.88; IC 95%, 0.76-1.02), infarto de miocardio fatal o no fatal 6.6% frente a 6.7% (HR 0.97; IC 95%, 0.85-1.10), accidente cerebrovascular fatal o no fatal 2.5% frente a 2.9% (HR 0.85; IC 95%, 0.70-1.03), hospitalización por insuficiencia cardiaca 3.0% frente a 3.1% (HR 0.94; IC 95%, 0.78-1.13) y hospitalización por síndrome coronario agudo 8.2% frente a 7.7% (HR 1.05; IC 95%, 0.94-1.18). El exenatide sí redujo, de forma consistente con su mecanismo, la hemoglobina glucosilada (diferencia de 0.53 puntos porcentuales; IC 95%, 0.50-0.57; P<0.001), el peso (diferencia de 1.27 kg) y la presión arterial sistólica (diferencia de 1.57 mm Hg), aunque aumentó ligeramente la frecuencia cardiaca (2.51 latidos por minuto más). En seguridad, los eventos adversos graves fueron similares entre los grupos (16.8% frente a 16.6%), al igual que la pancreatitis confirmada (26 frente a 22 pacientes), el cáncer pancreático (15 frente a 16) y el carcinoma medular de tiroides (2 frente a 1); se observaron más carcinomas papilares de tiroides con exenatide (10 frente a 4 pacientes), una cifra pequeña que el propio estudio no interpreta como señal de seguridad concluyente. La hipoglucemia grave no difirió entre grupos (tasa de 1.6 frente a 1.8 eventos por 100 personas-año; razón de riesgo 0.85; IC 95%, 0.67-1.08). De los 16 subgrupos preespecificados analizados sobre el desenlace primario, solo el de edad mostró heterogeneidad nominal (valor P de interacción de 0.005, sin ajustar por multiplicidad): los pacientes de 65 años o más tuvieron un beneficio aparente (HR 0.80; IC 95%, 0.71-0.91) que no se observó en los menores de 65 años (HR 1.05; IC 95%, 0.92-1.21). Al tratarse de un hallazgo de subgrupo no ajustado por comparaciones múltiples, debe considerarse generador de hipótesis y no una conclusión firme.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas del ensayo destacan su gran tamaño de muestra, su diseño doble ciego con aleatorización adecuada, y un seguimiento casi completo del estado vital en el 98.8% de los pacientes, lo que limita el sesgo de atrición para los desenlaces duros. Entre las limitaciones sobresalen tres: primero, la elevada discontinuación del tratamieto asignado, cercana a una cuarta parte de los pacientes en ambos grupos y motivada sobre todo por decisión del propio paciente, que pudo diluir el efecto real del fármaco hacia la ausencia de diferencia; segundo, el mayor uso de hipoglucemiantes con beneficio cardiovascular propio, como los inhibidores de SGLT-2, en el grupo placebo, lo que también pudo reducir la diferencia observada entre los brazos; y tercero, la adjudicación de los eventos por investigadores locales en lugar de un comité central, aunque bajo definiciones preespecificadas y sin conocer la asignación de grupo. La validez interna es adecuada gracias a la aleatorización, el cegamiento y el análisis por intención de tratar, mientras que la validez externa se ve favorecida por el diseño pragmático y la amplia variedad de países y niveles de riesgo cardiovascular incluidos.
Conclusión
El exenatide semanal demostró ser cardiovascularmente seguro, pero no logró demostrar que fuera superior a placebo para prevenir eventos cardiovasculares mayores en la diabetes tipo 2: reduce la glucosa y el peso, pero no los infartos, los accidentes cerebrovasculares ni la muerte cardiovascular con significancia estadística dentro del diseño confirmatorio del ensayo. El estudio permite concluir que añadir exenatide semanal al tratamiento habitual no aumenta el riesgo cardiovascular ni de pancreatitis, cáncer pancreático o carcinoma medular de tiroides, pero no permite concluir que reduzca los eventos cardiovasculares mayores frente a placebo.