Referencia y registro
Diane Mackle encabezó la publicación de este ensayo, conducido por los investigadores de ICU-ROX junto con el grupo de ensayos clínicos de la sociedad australiana y neozelandesa de cuidados intensivos, en The New England Journal of Medicine (factor de impacto: consultar aparte) en 2019. El estudio quedó registrado en el registro australiano y neozelandés de ensayos clínicos con el número ACTRN12615000957594. La financiación provino íntegramente del Health Research Council de Nueva Zelanda, un organismo público, y el propio artículo aclara que no se recibió apoyo comercial de ningún tipo, algo coherente con que el ensayo no evaluara un fármaco ni un dispositivo patentado, sino una estrategia de manejo del oxígeno suplementario. La primera autora no declaró conflictos de interés relevantes más allá de la financiación pública recibida para el estudio; dos coautores, Richard Beasley y Ross Freebairn, reportaron vínculos menores y ajenos al objeto del ensayo, respectivamente una subvención de Fisher and Paykel Healthcare para investigación no relacionada y apoyo para viajes de Hamilton Medical e IMT Bellavista, sin que ningún otro autor declarara conflictos.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más ingresados en unidades de cuidados intensivos de Australia y Nueva Zelanda con expectativa de requerir ventilación mecánica más allá del día siguiente al reclutamiento; la raza o etnia de los participantes no se reportó en el artículo. La intervención fue la oxigenoterapia conservadora, una estrategia que fijaba la alarma de saturación de oxígeno por pulsioximetría en un límite superior de 97%, de modo que al alcanzarlo se reducía la fracción inspirada de oxígeno hasta 0.21 en cuanto la saturación lo permitía, buscando minimizar la exposición a niveles altos de oxígeno. El comparador fue la oxigenoterapia habitual, sin límites superiores prefijados de saturación ni de fracción inspirada de oxígeno, aunque se desaconsejaba usar una fracción menor de 0.3 durante la ventilación invasiva; en ambos grupos el límite inferior por defecto de saturación fue 90%, ajustable según criterio del médico tratante. El desenlace primario fue el número de días libres de ventilador entre la aleatorización y el día 28. La hipótesis planteada era que la oxigenoterapia conservadora aumentaría estos días libres de ventilador frente a la estrategia habitual. Se trató de un ECA binacional, multicéntrico, de grupos paralelos, abierto para el personal asistencial pero con evaluación ciega de los desenlaces a los 180 días, y de superioridad: multicéntrico porque se realizó en 21 unidades de cuidados intensivos de dos países, lo que aporta representatividad; abierto porque el equipo clínico conocía la asignación del paciente, aunque evaluadores centralizados y ciegos midieron los resultados a largo plazo; y de superioridad porque buscaba demostrar que la estrategia conservadora era mejor que la habitual.
Diseño metodológico
Por su arquitectura fue un ensayo de grupos paralelos, sin cruce de tratamientos entre los participantes. La secuencia de aleatorización fue generada por el estadístico del ensayo mediante números aleatorios computarizados con bloques de tamaño variable, en proporción 1:1 y estratificada por centro, a través de una plataforma electrónica centralizada, lo que limita el riesgo de sesgo de selección al impedir que los investigadores anticiparan la siguiente asignación. El ensayo fue abierto para el equipo clínico y de investigación, una condición que los propios autores reconocen como fuente potencial de sesgo de desempeño, ya que el conocimiento de la asignación pudo influir en decisiones como el destete o la extubación; para mitigar el sesgo de detección en los desenlaces a más largo plazo, evaluadores centralizados y ciegos a la asignación midieron la función cognitiva, la calidad de vida y el estado funcional a los 180 días. El cálculo muestral asumió una media de 16.4 días libres de ventilador en el grupo habitual y buscó detectar una diferencia absoluta de 2.6 días con un poder del 90%, es decir una probabilidad del 90% de detectar esa diferencia si existía realmente, y un error alfa bilateral de 0.05, lo que llevó a fijar un tamaño de 1000 pacientes tras ajustar por el método de análisis basado en rangos y por posibles retiros. Se aleatorizaron exactamente 1000 pacientes, por lo que se alcanzó el tamaño planeado sin pérdida de poder por reclutamiento insuficiente, aunque el análisis final excluyó a 35 pacientes que retiraron el consentimiento, dejando una población de 965 evaluables. El análisis fue por intención de tratar, incluyendo a todos los aleatorizados salvo quienes retiraron el consentimiento para el uso de sus datos, lo que preserva el balance generado por la aleatorización.
Población estudiada
Se aleatorizaron 1000 pacientes, de los cuales 484 quedaron en el análisis del grupo de oxigenoterapia conservadora y 481 en el de oxigenoterapia habitual, tras excluir a quienes retiraron el consentimiento. Entre los criterios de exclusión más relevantes se encontraban la indicación clínica de hiperoxia deliberada, como en la intoxicación por monóxido de carbono, la indicación clínica de evitar la hiperoxia, como en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica o la intoxicación por paraquat, el embarazo, la ausencia de compromiso con tratamiento activo pleno, una expectativa de vida menor de 90 días por una condición crónica subyacente, el ingreso por sobredosis de drogas o alcohol, la dependencia crónica previa de ventilación invasiva, y el diagnóstico de síndrome de Guillain-Barré, lesión medular cervical alta, distrofia muscular o enfermedad de neurona motora. Las características basales fueron similares entre los grupos: la edad media rondaba los 58 años, cerca del 63% eran varones, y la puntuación media en la escala APACHE II, que va de 0 a 71 y donde valores más altos indican mayor gravedad y riesgo de muerte, fue de aproximadamente 23.5 puntos en ambos brazos, lo que retrata una población críticamente enferma con riesgo de mortalidad considerable independientemente del oxígeno recibido. Alrededor del 40% de los pacientes tenía una enfermedad neurológica aguda como motivo de ingreso, un dato relevante porque este subgrupo mostró después un comportamiento distinto frente a la intervención. El ensayo se desarrolló en 21 unidades de cuidados intensivos de Australia y Nueva Zelanda entre septiembre de 2015 y mayo de 2018, un periodo de reclutamiento prolongado en parte porque, de 3366 pacientes que cumplían criterios, 1510 elegibles no lograron enrolarse dentro de la ventana de dos horas exigida por el protocolo. El seguimiento para el desenlace primario llegó hasta el día 28, mientras que los desenlaces secundarios de mortalidad, función cognitiva y calidad de vida se evaluaron a los 90 y 180 días, con una mediana de 186 días desde la aleatorización para estas evaluaciones tardías.
Desenlaces
El desenlace primario fue el número de días libres de ventilador, definido como los días completos o parciales de respiración sin asistencia mecánica dentro de los primeros 28 días tras la aleatorización, considerando cero días libres de ventilador a quienes fallecieron en ese plazo. Los desenlaces secundarios clave fueron la mortalidad por cualquier causa a los 90 y 180 días, la duración de la supervivencia, la proporción de pacientes con empleo remunerado al inicio que perdieron esa condición a los 180 días, y la función cognitiva y la calidad de vida relacionada con la salud a los 180 días; estos dos últimos exploran secuelas funcionales más allá de la supervivencia, aunque al medirse solo en sobrevivientes están sujetos a un sesgo de selección posterior a la aleatorización. La función cognitiva se evaluó con el cuestionario telefónico de estado cognitivo, cuyo puntaje va de 0 a 41 y donde valores más altos indican mejor función, clasificando como deterioro grave a quienes puntuaban 20 o menos. La calidad de vida se midió con el cuestionario EQ-5D-5L, que evalúa cinco dimensiones de salud en cinco niveles de gravedad cada una. El desenlace primario y la mortalidad son clínicamente relevantes de forma directa, mientras que las mediciones de oxigenación, como el tiempo con fracción inspirada de oxígeno de 0.21 o con saturación mayor de 96%, funcionan como desenlaces de proceso que confirman si la intervención se aplicó según lo planeado, más que como desenlaces clínicos en sí mismos. La seguridad se resumió en un número reducido de eventos adversos reportados de forma individual, sin una tabla sistemática de eventos por grupo.
Resultados
No hubo diferencia significativa en el desenlace primario: la mediana de días libres de ventilador fue de 21.3 días (rango intercuartílico, 0 a 26.3) con oxigenoterapia conservadora y de 22.1 días (rango intercuartílico, 0 a 26.2) con oxigenoterapia habitual, para una diferencia absoluta de -0.3 días (IC 95%, -2.1 a 1.6; P=0.80); al no existir diferencia, no corresponde calcular reducción relativa del riesgo ni número necesario a tratar para este desenlace. La estrategia conservadora sí logró separar la exposición al oxígeno entre los grupos: los pacientes pasaron más tiempo con una fracción inspirada de oxígeno de 0.21, con una mediana de 29 horas frente a 1 hora en el grupo habitual (diferencia de 28 horas; IC 95%, 22 a 34), y menos tiempo con saturación superior a 96%, con una mediana de 27 horas frente a 49 horas (diferencia de 22 horas; IC 95%, 14 a 30). La mortalidad a 180 días, desenlace secundario clave, tampoco mostró diferencia significativa: 35.7% en el grupo conservador frente a 34.5% en el grupo habitual, con un odds ratio no ajustado de 1.05 (IC 95%, 0.81 a 1.37) y un cociente de riesgos instantáneos de 1.05 (IC 95%, 0.85 a 1.30); la mortalidad a 90 días fue igualmente similar, 34.7% frente a 32.5% (odds ratio 1.10; IC 95%, 0.84 a 1.44). Tampoco se hallaron diferencias relevantes en el empleo remunerado a los 180 días entre sobrevivientes ni en la función cognitiva, aunque los pacientes del grupo conservador reportaron con más frecuencia problemas moderados, y con menos frecuencia problemas graves, en movilidad y cuidado personal dentro del cuestionario de calidad de vida. El análisis de subgrupos preespecificados mostró heterogeneidad únicamente en los pacientes con encefalopatía hipóxico-isquémica sospechada: en este subgrupo, la mediana de días libres de ventilador fue de 21.1 días con oxigenoterapia conservadora frente a cero días con oxigenoterapia habitual (diferencia de 21.1 días; IC 95%, 10.4 a 28.0), y en un análisis post hoc a 180 días la mortalidad fue menor con oxigenoterapia conservadora (43% frente a 59%; riesgo relativo 0.73; IC 95%, 0.54 a 0.99); al ser un hallazgo post hoc, solo genera una hipótesis para estudios futuros y no confirma un beneficio en ese subgrupo. En seguridad, se reportaron tres eventos adversos individuales: un paciente del grupo conservador tuvo hipoxemia con una presión arterial de oxígeno de 33.5 mmHg pese a una lectura normal del pulsioxímetro, y falleció días después por insuficiencia respiratoria progresiva no atribuida al evento; un segundo paciente del mismo grupo presentó saturación baja no cuantificada tras una caída de presión arterial; y un paciente del grupo habitual sufrió un accidente cerebrovascular isquémico tras el alta de la unidad, considerado no relacionado con el tratamiento. Ningún paciente abandonó el estudio por un evento adverso. Se registraron 47 desviaciones de elegibilidad, la mayoría por inscripción más allá de la ventana de dos horas permitida, y 67 desviaciones de protocolo relacionadas con el tratamiento, sobre todo por no reducir la fracción inspirada de oxígeno según lo indicado en el grupo conservador; todas estas desviaciones se conservaron en el análisis por intención de tratar.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan tres: el tamaño muestral alcanzó exactamente lo calculado, la separación fisiológica entre grupos en la exposición al oxígeno fue clara y consistente, y la evaluación de los desenlaces a 180 días se hizo de forma centralizada y ciega pese a que el tratamiento no lo fue. Entre las limitaciones, también en tres puntos, se cuenta que el diseño abierto para el personal clínico pudo introducir sesgo de desempeño en decisiones como el destete ventilatorio; que los datos de empleo, cognición y calidad de vida se midieron solo en sobrevivientes, lo que introduce un sesgo de selección posterior a la aleatorización que puede favorecer o perjudicar a cualquiera de los dos grupos de forma impredecible; y que las 67 desviaciones de protocolo relacionadas con el tratamiento, en su mayoría por no lograr reducir la fracción inspirada de oxígeno en el grupo conservador, pudieron atenuar el contraste real entre estrategias. La validez interna se apoya en la aleatorización centralizada y el análisis por intención de tratar, mientras que la validez externa se ve limitada porque los pacientes elegibles que no llegaron a aleatorizarse tenían enfermedad menos grave y menor mortalidad que los incluidos, por lo que los hallazgos podrían no extrapolarse a pacientes con ventilación mecánica menos crítica.
Cálculos derivados del artículo
Este cálculo no lo proporciona el artículo, sino que se derivó a partir de las cifras que este ofrece para el subgrupo post hoc con encefalopatía hipóxico-isquémica sospechada. Con la mortalidad a 180 días en ese subgrupo (37 de 86 pacientes con oxigenoterapia conservadora frente a 46 de 78 con oxigenoterapia habitual), la reducción absoluta del riesgo fue de aproximadamente 16 puntos porcentuales, lo que arrojaría un número necesario a tratar de alrededor de 6 pacientes, cerca de 1 de cada 6, para evitar una muerte adicional dentro de ese subgrupo específico. Al tratarse de un análisis post hoc, esta cifra debe interpretarse solo como generadora de hipótesis y no como evidencia confirmatoria de beneficio.
Conclusión
En adultos que requerían ventilación mecánica en cuidados intensivos, la oxigenoterapia conservadora no aumentó los días libres de ventilador ni redujo la mortalidad frente a la oxigenoterapia habitual: menos oxígeno no significó más días sin ventilador. El estudio demuestra que, para esta estrategia y esta población general, no hay diferencia estadísticamente significativa en el desenlace primario ni en la mortalidad a 90 o 180 días, y no permite concluir que limitar el oxígeno sea beneficioso ni perjudicial en el conjunto de los pacientes ventilados en la UCI.