Referencia y registro
El primer autor es Solomon S. El artículo se publicó en The New England Journal of Medicine (factor de impacto: consultar aparte) el 27 de agosto de 2022, y quedó registrado en ClinicalTrials.gov como NCT03619213. El estudio fue financiado en su totalidad por AstraZeneca, la compañía que fabrica y comercializa la dapagliflozina, el fármaco puesto a prueba. El primer autor, Solomon, declaró subvenciones de investigación y honorarios de consultoría de AstraZeneca, dentro de una extensa lista de vínculos económicos con otras compañías farmacéuticas ajenos a este trabajo. El coautor McMurray señaló que su institución, la Universidad de Glasgow, recibió pagos de AstraZeneca por el tiempo que él dedicó como investigador principal de este ensayo y de otros estudios con el mismo fármaco en insuficiencia cardiaca. Seis coautores, Wilderäng, Zaozerska, Bachus, Lindholm, Petersson y Langkilde, son empleados de AstraZeneca, el conflicto de interés más directo dentro del grupo firmante.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 40 años o más con insuficiencia cardiaca crónica sintomática, en clase funcional II a IV de la New York Heart Association, con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo mayor del 40%, evidencia de cardiopatía estructural y péptido natriurético elevado, con o sin diabetes tipo 2 asociada. La mayoría de los participantes eran de raza blanca, cerca de 7 de cada 10 según lo informado por los investigadores, con una proporción relevante de origen asiático (20%) y una minoría de raza negra (2.5%); procedían de 20 países de Europa, Arabia Saudita, América Latina, Asia y América del Norte. La intervención fue dapagliflozina oral, 10 mg una vez al día, añadida al tratamiento habitual de la insuficiencia cardiaca. El comparador fue un placebo de apariencia idéntica, también añadido al tratamiento habitual. El desenlace primario fue un compuesto de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, hospitalización no planificada o visita urgente por insuficiencia cardiaca, o muerte cardiovascular. La hipótesis fue que dapagliflozina sería superior a placebo en reducir ese desenlace. El estudio fue un ensayo clínico de fase 3, internacional, multicéntrico, de grupos paralelos, doble ciego, controlado con placebo y de superioridad, con un diseño impulsado por el número de eventos, lo que significa que la duración del seguimiento no estaba fijada de antemano, sino que el estudio se prolongó hasta acumular el número de eventos necesario para el análisis.
Diseño metodológico
Fue un ensayo de grupos paralelos, en el que cada paciente recibió un único tratamiento durante todo el seguimiento. La aleatorización se realizó en proporción 1:1, estratificada según la presencia o ausencia de diabetes; el material disponible no detalla el método concreto de generación de la secuencia ni de ocultamiento de la asignación, por lo que ese aspecto se marca como no reportado. El cegamiento doble ciego, con placebo idéntico, reduce el riesgo de sesgo de desempeño y de detección, algo especialmente relevante para un desenlace que combina hospitalizaciones y visitas urgentes, cuya indicación podría verse influida por el conocimiento del tratamiento asignado. El tamaño de muestra se calculó para incluir alrededor de 6100 pacientes seguidos entre 13.5 y 39 meses, con el fin de acumular al menos 1117 eventos y alcanzar un 93% de poder para detectar un HR de 0.80, con un nivel alfa de dos colas de 0.024 para el análisis en la población general, y de 0.038 para el análisis paralelo en pacientes con fracción de eyección menor del 60%. El ensayo aleatorizó 6263 pacientes y acumuló 1122 eventos primarios, por lo que alcanzó el objetivo previsto sin señales de pérdida de poder. El análisis siguió el principio de intención de tratar, con un procedimiento jerárquico de pruebas cerradas que ordenaba los desenlaces secundarios: primero el número total de eventos de empeoramiento de insuficiencia cardiaca y muertes cardiovasculares, después el cambio en la puntuación de síntomas del cuestionario KCCQ, luego la muerte cardiovascular aislada y, por último, la muerte por cualquier causa; si un paso de la jerarquía no alcanzaba significación, los siguientes pasos dejaban de considerarse confirmatorios.
Población estudiada
Se aleatorizaron 6263 pacientes, 3131 al grupo de dapagliflozina y 3132 al de placebo, de un total de 10,418 personas evaluadas. Los criterios de inclusión exigían, entre otros, insuficiencia cardiaca sintomática documentada con necesidad al menos intermitente de diuréticos, evidencia de cardiopatía estructural, hipertrofia ventricular izquierda o aumento de la aurícula izquierda, por ecocardiograma o resonancia magnética reciente, y un péptido natriurético de al menos 300 pg/ml, o de al menos 600 pg/ml si el paciente tenía fibrilación o aleteo auricular en curso, ya que esta arritmia por sí sola eleva el péptido natriurético y exige un umbral más alto para mantener la especificidad diagnóstica. Los criterios de exclusión más relevantes incluían el uso reciente de otro inhibidor de SGLT2, diabetes tipo 1, filtrado glomerular menor de 25 ml por minuto, presión arterial no controlada en cualquiera de los dos sentidos, un evento cardiovascular agudo o un procedimiento de revascularización en las 12 semanas previas, otras causas específicas de insuficiencia cardiaca, como amiloidosis, miocarditis activa o pericarditis constrictiva, índice de masa corporal mayor de 50, enfermedad pulmonar grave, y una expectativa de vida menor de 2 años por causas no cardiovasculares. Las características basales estaban bien equilibradas: edad media de 71.7 años, una población claramente mayor que la de otros ensayos con este fármaco, 44% mujeres, fracción de eyección media del 54%, tres cuartas partes en clase funcional II, 44.8% con diabetes tipo 2 y un filtrado glomerular medio de 61 ml por minuto, lo que refleja una alta proporción de enfermedad renal crónica concomitante, un rasgo que podría, en principio, atenuar la respuesta a un fármaco que actúa en el riñón, aunque al estar igualmente distribuido entre los grupos no distorsiona la comparación. El ensayo se llevó a cabo en 353 centros de los 20 países mencionados, e incluyó tanto pacientes ambulatorios como hospitalizados o recién dados de alta por insuficiencia cardiaca. El reclutamiento transcurrió entre el 27 de agosto de 2018 y el 30 de diciembre de 2020, un periodo que coincidió parcialmente con el inicio de la pandemia de COVID-19. El seguimiento tuvo una mediana de 2.3 años, con un rango intercuartílico de 1.7 a 2.8 años, con el estado vital conocido al final del estudio en todos los pacientes salvo dos por grupo.
Desenlaces
El desenlace primario fue un compuesto de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, hospitalización no planificada o visita urgente por este motivo, o muerte cardiovascular, ambos componentes clínicamente relevantes, adjudicados por un comité independiente de eventos clínicos que desconocía la asignación de tratamiento. Los desenlaces secundarios, evaluados en el orden jerárquico ya descrito, fueron el número total de eventos de empeoramiento de insuficiencia cardiaca y muertes cardiovasculares, también clínicamente relevante al capturar eventos recurrentes y no solo el primero; el cambio en la puntuación total de síntomas del cuestionario Kansas City Cardiomyopathy, KCCQ, una escala de 0 a 100 en la que las puntuaciones más altas indican menos síntomas y menor limitación física, evaluado a los 8 meses; la muerte cardiovascular aislada; y la muerte por cualquier causa, ambas clínicamente relevantes pero para las que el ensayo no tenía potencia estadística suficiente si se consideraban de forma independiente. Dado que ya existía abundante información sobre el perfil de seguridad de este fármaco, solo se recogieron de forma sistemática los eventos adversos graves, los que llevaron a discontinuar el tratamiento y una lista acotada de eventos de especial interés, un abordaje más limitado que en ensayos previos con esta misma molécula.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en el 16.4% de los pacientes con dapagliflozina frente al 19.5% con placebo (HR 0.82; IC 95%, 0.73-0.92; P<0.001), una diferencia estadísticamente significativa y clínicamente relevante. Al descomponer este resultado, el empeoramiento de la insuficiencia cardiaca fue menor con dapagliflozina (11.8% frente a 14.5%; HR 0.79; IC 95%, 0.69-0.91), impulsado sobre todo por menos hospitalizaciones (10.5% frente a 13.3%; HR 0.77; IC 95%, 0.67-0.89), mientras que la muerte cardiovascular por separado no mostró diferencia significativa (7.4% frente a 8.3%; HR 0.88; IC 95%, 0.74-1.05): dapagliflozina evita el empeoramiento clínico, pero no demuestra, de forma aislada, salvar más vidas por causa cardiovascular. El resultado fue similar en el subgrupo con fracción de eyección menor del 60% (HR 0.83; IC 95%, 0.73-0.95; P=0.009), y no hubo diferencias relevantes según el rango exacto de fracción de eyección, lo que sugiere que el beneficio se extiende a lo largo de todo el espectro por encima del 40%. En el análisis jerárquico de los desenlaces secundarios, el número total de eventos de empeoramiento de insuficiencia cardiaca y muertes cardiovasculares fue menor con dapagliflozina, con una razón de tasas de 0.77 (IC 95%, 0.67-0.89; P<0.001), lo que permitió continuar con el siguiente escalón; la puntuación de síntomas del KCCQ a los 8 meses mejoró también de forma significativa, con una razón de victorias, o win ratio, de 1.11 (IC 95%, 1.03-1.21; P=0.009), y una diferencia media de 2.4 puntos a favor de dapagliflozina entre los sobrevivientes, una mejoría estadísticamente significativa pero modesta en términos clínicos. La jerarquía se detuvo en el siguiente escalón, porque la muerte cardiovascular aislada no alcanzó significación estadística (HR 0.88; IC 95%, 0.74-1.05), por lo que la diferencia numérica en la muerte por cualquier causa (15.9% frente a 16.8%; HR 0.94; IC 95%, 0.83-1.07) no puede considerarse un hallazgo confirmatorio. El beneficio sobre el desenlace primario fue consistente en todos los subgrupos preespecificados, entre ellos edad, sexo, raza, región, clase funcional, fracción de eyección, péptido natriurético, hospitalización reciente, diabetes, fibrilación auricular, índice de masa corporal, filtrado glomerular y presión arterial, aunque los propios autores advierten que, al tener cada subgrupo menos potencia estadística que el conjunto, sus resultados individuales deben interpretarse con cautela. En cuanto a la seguridad, los eventos adversos graves fueron numéricamente menos frecuentes con dapagliflozina (43.5% frente a 45.5%, sin prueba de significación reportada), las discontinuaciones por eventos adversos fueron iguales en ambos grupos (5.8%), y no se registró ningún caso de gangrena de Fournier en ninguno de los dos brazos; solo se observaron dos casos de cetoacidosis diabética, ambos con dapagliflozina, frente a ninguno con placebo. En conjunto, la incidencia de eventos adversos fue similar entre los grupos. Los abandonos del tratamiento por causas distintas a la muerte fueron prácticamente idénticos entre los grupos, 444 pacientes (14.2%) con dapagliflozina y 442 (14.1%) con placebo; el material revisado no detalla más allá de esta cifra global los motivos específicos de cada abandono.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Como fortalezas destacan tres: una muestra amplia e internacional, de más de 6200 pacientes en 20 países, con adjudicación ciega e independiente de los eventos; la inclusión deliberada de pacientes hospitalizados o recién hospitalizados y de aquellos con una fracción de eyección que había mejorado desde valores más bajos, poblaciones poco representadas en ensayos previos similares; y un diseño impulsado por eventos que garantizó alcanzar la potencia estadística planeada. Entre las limitaciones, también en tres puntos: los numerosos criterios de inclusión y exclusión restringen la generalización de los hallazgos a poblaciones más heterogéneas; la representación de pacientes de raza negra fue baja, menos del 5% del total, aunque proporcional a la composición de los centros participantes; y la pandemia de COVID-19 coincidió con parte del reclutamiento y limitó la evaluación de síntomas a los 8 meses en una porción de la cohorte, aunque un análisis de sensibilidad que censuró los datos en el momento del diagnóstico de COVID-19 no modificó los resultados. La validez interna es alta gracias al cegamiento, a la adjudicación ciega de eventos y a la mínima pérdida de seguimiento; la validez externa es amplia en cuanto al espectro de fracción de eyección y a la diversidad geográfica, aunque el ensayo no tuvo potencia suficiente para conclusiones firmes sobre mortalidad cardiovascular o por cualquier causa consideradas de forma aislada.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los proporciona el artículo, sino que se derivan de las cifras que este ofrece. Para el desenlace primario, la diferencia de riesgo absoluto entre placebo (19.5%) y dapagliflozina (16.4%) es de 3.1 puntos porcentuales, lo que equivale a una reducción relativa del riesgo de aproximadamente 16% y a un número necesario a tratar de unos 32 pacientes durante la mediana de 2.3 años de seguimiento para evitar un episodio adicional de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular, es decir, alrededor de 1 de cada 32 pacientes tratados se benefició directamente.
Conclusión
En la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección mayor del 40%, dapagliflozina evita que la enfermedad empeore, sin que esto se traduzca, por sí solo, en menos muertes: protege de la descompensación, no necesariamente de la muerte cardiovascular aislada. El estudio demuestra, con significación estadística, que dapagliflozina reduce el compuesto de empeoramiento de la insuficiencia cardiaca o muerte cardiovascular, sobre todo a expensas de menos hospitalizaciones, con un perfil de eventos adversos similar al del placebo. No permite concluir, de forma independiente y confirmatoria, un beneficio en la muerte cardiovascular aislada ni en la mortalidad total, resultados que en este ensayo quedan como hallazgos exploratorios y no como una prueba definitiva.