Referencia y registro
El primer autor es Wiviott S, del TIMI Study Group. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine (factor de impacto: consultar aparte) el 10 de noviembre de 2018, y quedó registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT01730534. El estudio contó con financiación de AstraZeneca y, en su fase inicial, también de Bristol-Myers Squibb; desde el momento de la publicación, la financiación quedó exclusivamente a cargo de AstraZeneca, la compañía que fabrica y comercializa la dapagliflozina, el fármaco puesto a prueba. El primer autor declaró haber recibido financiación de investigación de AstraZeneca durante la realización del ensayo, junto con subvenciones y honorarios personales de una veintena de compañías farmacéuticas por actividades ajenas a este trabajo. El último autor, Sabatine, declaró igualmente financiación de AstraZeneca durante la conducción del estudio, además de vínculos económicos con otras farmacéuticas no relacionados con esta investigación. Cuatro coautores, Gause-Nilsson, Fredriksson, Johansson y Langkilde, son empleados de AstraZeneca, lo que constituye el conflicto de interés más directo del grupo firmante.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 40 años o más con diabetes tipo 2, con hemoglobina glucosilada de entre 6.5% y 12.0% y función renal preservada, con aclaramiento de creatinina de 60 ml por minuto o más, que tenían enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida o bien múltiples factores de riesgo para desarrollarla. La mayoría de los participantes eran de raza blanca, cerca de 8 de cada 10, autoinformada por el propio paciente, con una minoría asiática (13%), negra (3%) y de otros grupos (3%), reclutados en 33 países de América del Norte, Europa, América Latina y la región de Asia-Pacífico. La intervención fue dapagliflozina oral, 10 mg una vez al día, añadida al tratamiento habitual del paciente. El comparador fue un placebo idéntico en apariencia, también añadido al tratamiento habitual; el uso de otros fármacos hipoglucemiantes, salvo pioglitazona, rosiglitazona u otro inhibidor de SGLT2 en abierto, quedó a discreción del médico tratante. El desenlace principal de seguridad fue un compuesto de eventos cardiovasculares mayores, MACE, definido como muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus isquémico; los dos desenlaces principales de eficacia fueron ese mismo compuesto y, por separado, la combinación de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca. La hipótesis inicial era demostrar que dapagliflozina no era peor que el placebo en seguridad cardiovascular, es decir, no inferioridad, y una vez confirmado esto, demostrar que era superior al placebo en esos desenlaces. El estudio fue un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, llevado a cabo en 882 centros, doble ciego, de modo que ni los pacientes ni el equipo médico sabían qué tratamiento se administraba, controlado con placebo, de fase 3, diseñado primero para probar no inferioridad y después, tras confirmarla, para probar superioridad en los dos desenlaces de eficacia.
Diseño metodológico
Se trató de un ensayo de grupos paralelos, en el que cada paciente recibió un único tratamiento asignado durante todo el seguimiento, sin cruce entre brazos. La aleatorización se realizó en proporción 1:1 y se estratificó según la categoría de enfermedad aterosclerótica basal y la presencia o ausencia de hematuria al inicio; el material disponible no detalla el método concreto de generación de la secuencia ni el procedimiento de ocultamiento de la asignación, por lo que ese aspecto se marca como no reportado, aunque la estratificación y el gran tamaño de la muestra reducen el riesgo de desequilibrio entre grupos. El cegamiento doble ciego, con placebo de apariencia idéntica, minimiza el riesgo de sesgo de desempeño y de detección en la evaluación de los eventos. El tamaño de muestra se calculó para reclutar alrededor de 17,150 pacientes y acumular al menos 1390 eventos de MACE, lo que otorgaba un 85% de poder para detectar una reducción relativa del 15% en el desenlace de seguridad y más del 99% de poder para demostrar no inferioridad; el ensayo alcanzó el número previsto, con 17,160 pacientes evaluados. A mitad del estudio, y antes de que el comité de monitorización viera cualquier dato comparativo de MACE, el comité ejecutivo modificó el protocolo para añadir un segundo desenlace principal de eficacia, muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca, dividiendo el nivel alfa entre ambos desenlaces sin aumentar el tamaño de la muestra; los propios autores reconocen que esta decisión, aunque tomada sin conocer datos no cegados, pudo restar poder estadístico para detectar diferencias. El análisis se realizó según el principio de intención de tratar, incluyendo a todos los pacientes aleatorizados salvo 30 participantes de un centro excluidos por violaciones graves de buenas prácticas clínicas detectadas en otro estudio, lo que significa que los resultados reflejan el efecto de haber sido asignado al tratamiento, más allá de la adherencia real.
Población estudiada
Se aleatorizaron 17,160 pacientes, 8582 al grupo de dapagliflozina y 8578 al de placebo. Debían cumplir todos los criterios de inclusión, entre ellos edad, diagnóstico de diabetes tipo 2, riesgo cardiovascular alto y función renal conservada, y ninguno de los de exclusión, entre los que destacan el uso reciente o prolongado de pioglitazona, el uso de rosiglitazona en el último año, cualquier tratamiento previo con otro inhibidor de SGLT2, el uso crónico de esteroides orales a dosis altas, un evento cardiovascular agudo en las 8 semanas previas, presión arterial no controlada, diabetes tipo 1, antecedente de cáncer de vejiga o de otro cáncer en los últimos 5 años, y cistitis crónica o infecciones urinarias recurrentes. Las características basales estaban bien equilibradas entre los grupos: edad media de 64 años, algo más de un tercio mujeres, hemoglobina glucosilada media de 8.3%, duración mediana de la diabetes de 11 años, filtrado glomerular medio de 85 ml por minuto, 40.5% con enfermedad aterosclerótica ya establecida y 10% con antecedente de insuficiencia cardiaca. La mayoría recibía metformina (82%), y más de la mitad tomaba antiagregantes plaquetarios (61%) o inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas del receptor de angiotensina (81%); este uso extendido de terapias cardioprotectoras de base implica que el beneficio observado se suma al de un tratamiento estándar ya optimizado, no lo reemplaza. El ensayo se desarrolló en 882 centros de los 33 países mencionados, en un entorno ambulatorio de seguimiento en consulta especializada, con visitas presenciales cada 6 meses y contacto telefónico cada 3 meses. El material revisado no permite precisar las fechas exactas de inicio y fin del reclutamiento, que se marca como no reportado; sí se sabe que durante la fase de preinclusión con placebo se examinó a 25,698 personas, de las cuales 17,160 completaron esa fase y fueron aleatorizadas. El seguimiento fue de una mediana de 4.2 años, con un rango intercuartílico de 3.9 a 4.4 años, sin que el material indique un seguimiento posterior al cierre del ensayo.
Desenlaces
El desenlace primario de seguridad fue el compuesto MACE, es decir, muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus isquémico, un resultado clínicamente relevante por definición. Los dos desenlaces primarios de eficacia fueron ese mismo MACE y la combinación de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca, igualmente relevantes desde el punto de vista clínico. Como desenlaces secundarios preespecificados se incluyeron un compuesto renal, una caída del 40% o más en el filtrado glomerular estimado hasta menos de 60 ml por minuto, enfermedad renal terminal, o muerte de causa renal o cardiovascular, y la muerte por cualquier causa; el compuesto renal mezcla un marcador intermedio, la caída del filtrado, con desenlaces duros como la diálisis o la muerte, mientras que la muerte por cualquier causa es en sí misma un desenlace clínico duro. También se definió un compuesto renal adicional que excluía la muerte cardiovascular, para aislar mejor el efecto renal propiamente dicho. La seguridad se evaluó de forma exhaustiva, con recogida y adjudicación centralizada por un comité independiente de eventos clínicos, e incluyó eventos adversos graves, discontinuaciones del tratamiento, hipoglucemia mayor, cetoacidosis diabética, amputaciones, fracturas, depleción de volumen, lesión renal aguda, infecciones genitales y urinarias, cáncer, incluido el de vejiga, hipersensibilidad y eventos hepáticos.
Resultados
Dapagliflozina cumplió el criterio preespecificado de no inferioridad frente a placebo en MACE, con un límite superior del IC 95% del HR menor de 1.3 y P<0.001 para no inferioridad, pero no demostró ser superior: la tasa de MACE fue del 8.8% con dapagliflozina frente al 9.4% con placebo (HR 0.93; IC 95%, 0.84-1.03; P=0.17), sin diferencia significativa, por lo que no corresponde calcular reducción de riesgo ni número necesario a tratar para este desenlace. En cambio, sí hubo una reducción significativa de la combinación de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca (4.9% frente a 5.8%; HR 0.83; IC 95%, 0.73-0.95; P=0.005). Al descomponer este resultado, la diferencia se debió por completo a menos hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca (2.5% frente a 3.3%; HR 0.73; IC 95%, 0.61-0.88), sin ninguna diferencia en la muerte cardiovascular considerada por separado (2.9% frente a 2.9%; HR 0.98; IC 95%, 0.82-1.17): dapagliflozina evita el ingreso por insuficiencia cardiaca, pero no la muerte de origen cardiovascular. El compuesto renal ocurrió en el 4.3% del grupo con dapagliflozina frente al 5.6% del grupo placebo (HR 0.76; IC 95%, 0.67-0.87); sin embargo, como el desenlace primario de MACE no alcanzó significación, el propio análisis jerárquico preespecificado obliga a interpretar este hallazgo renal, y el de mortalidad total (6.2% frente a 6.6%; HR 0.93; IC 95%, 0.82-1.04, sin diferencia significativa), como generadores de hipótesis y no como una prueba confirmatoria. Los subgrupos preespecificados, por presencia de enfermedad aterosclerótica establecida o solo factores de riesgo, por antecedente de insuficiencia cardiaca y por función renal basal, mostraron un beneficio consistente sobre la combinación de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca, sin señales de interacción relevantes, con valores p de interacción entre 0.37 y 0.99. En cuanto a la seguridad, hubo menos eventos adversos graves con dapagliflozina (34.1% frente a 36.2%; HR 0.91; IC 95%, 0.87-0.96; P<0.001) y menos hipoglucemia mayor (0.7% frente a 1.0%; HR 0.68; IC 95%, 0.49-0.95; P=0.02), pero más discontinuaciones del fármaco por eventos adversos (8.1% frente a 6.9%; HR 1.15; IC 95%, 1.03-1.28; P=0.01). La cetoacidosis diabética, aunque infrecuente, fue más de dos veces más común con dapagliflozina (0.3% frente a 0.1%; HR 2.18; IC 95%, 1.10-4.30; P=0.02), y más del 80% de quienes la sufrieron ya usaban insulina de base. Las infecciones genitales que obligaron a suspender el fármaco o se consideraron graves fueron notablemente más frecuentes con dapagliflozina (0.9% frente a 0.1%; HR 8.36; IC 95%, 4.19-16.68; P<0.001), aunque la gangrena de Fournier, su complicación más temida, fue rara y en realidad más frecuente con placebo, un caso con dapagliflozina frente a cinco con placebo. La lesión renal aguda fue menos frecuente con dapagliflozina (1.5% frente a 2.0%; HR 0.69; IC 95%, 0.55-0.87; P=0.002), al igual que el cáncer de vejiga (0.3% frente a 0.5%; HR 0.57; IC 95%, 0.35-0.93; P=0.02); amputaciones, fracturas, depleción de volumen e hipersensibilidad no mostraron diferencias entre los grupos. Un total de 3962 pacientes, el 5.7% por año, abandonaron el tratamiento asignado antes de tiempo, con menos abandonos en el grupo de dapagliflozina (21.1%) que en el de placebo (25.1%); la retirada del consentimiento, 224 pacientes, y la pérdida de seguimiento, 30 pacientes, fueron infrecuentes y similares entre los grupos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas del estudio destacan tres: una muestra muy amplia con seguimiento prolongado, más de 17,000 pacientes durante una mediana de 4.2 años; un diseño doble ciego con adjudicación centralizada e independiente de los eventos, lo que reduce el sesgo de detección; y un análisis por intención de tratar que preserva la validez de la comparación aleatorizada. Entre las limitaciones, también en tres puntos: la modificación del protocolo a mitad del ensayo, que dividió el nivel alfa entre dos desenlaces primarios sin aumentar la muestra, introduce cierto riesgo de pérdida de poder estadístico; el periodo de preinclusión con placebo, que exigía adherencia antes de aleatorizar, pudo generar un sesgo de selección al excluir de antemano a los pacientes menos cumplidores; y el criterio de exclusión por función renal, aclaramiento de creatinina menor de 60 ml por minuto, limita la extrapolación de los resultados renales a personas con enfermedad renal crónica más avanzada. La validez interna es alta gracias al cegamiento y a la adjudicación ciega de eventos, con pérdidas de seguimiento mínimas; la validez externa es amplia, al haberse reclutado en cuatro continentes y en pacientes con y sin enfermedad cardiovascular previa, aunque queda acotada a quienes conservan una función renal razonable.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los proporciona el artículo, sino que se derivan de las cifras que este ofrece. Para la combinación de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca, la diferencia de riesgo absoluto entre placebo (5.8%) y dapagliflozina (4.9%) es de 0.9 puntos porcentuales, lo que equivale a un número necesario a tratar de aproximadamente 111 pacientes durante los 4.2 años de seguimiento mediano para evitar un episodio adicional, es decir, alrededor de 1 de cada 111 pacientes tratados se benefició directamente. Para el compuesto renal, la diferencia de riesgo absoluto entre placebo (5.6%) y dapagliflozina (4.3%) es de 1.3 puntos porcentuales, equivalente a un número necesario a tratar de unos 77 pacientes en el mismo periodo, cerca de 1 de cada 77. En el sentido opuesto, para las infecciones genitales que llevaron a discontinuación o se consideraron graves, la diferencia de riesgo absoluto entre dapagliflozina (0.9%) y placebo (0.1%) es de 0.8 puntos porcentuales, lo que arroja un número necesario para dañar de aproximadamente 125, es decir, alrededor de 1 de cada 125 pacientes tratados presentó esta complicación adicional atribuible al fármaco.
Conclusión
En pacientes con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular, dapagliflozina no previene el infarto, el ictus ni la muerte cardiovascular, pero sí evita hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca: protege el corazón de la descompensación, aunque no del evento aterosclerótico agudo. El estudio demuestra, con significación estadística, la no inferioridad cardiovascular de dapagliflozina frente a placebo y un beneficio real en la reducción de la combinación de muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardiaca, impulsado enteramente por menos ingresos por insuficiencia cardiaca. No permite concluir que dapagliflozina reduzca el propio MACE, la muerte cardiovascular por separado, la mortalidad total ni la progresión de la enfermedad renal, hallazgos que en este ensayo quedan en el terreno de la hipótesis, no de la certeza.