Referencia y registro
El estudio DECODE-CKD fue liderado por Bartholdy K como primera autora y se publicó en 2025 en NEJM Evidence, revista hermana del New England Journal of Medicine cuyo factor de impacto conviene consultar aparte. La fecha de publicación fue el 28 de octubre de 2025 y el ensayo quedó registrado como NCT05359263. La financiación provino de fuentes públicas y filantrópicas: la Novo Nordisk Foundation y la Danish Cardiovascular Academy, esta última financiada a su vez por la propia Novo Nordisk Foundation y por la Danish Heart Foundation, con una contribución adicional del hospital universitario donde se realizó el estudio. Los financiadores no participaron en el diseño, la interpretación ni la redacción del artículo. El protocolo especifica que fue el propio equipo investigador, como patrocinador del ensayo, quien suministró los comprimidos de dapagliflozina y de placebo, sin que el texto aclare si esos comprimidos se adquirieron directamente de AstraZeneca, la compañía que fabrica la dapagliflozina; este dato queda como no reportado. En cuanto a los conflictos de interés, Bartholdy K solo declara una beca de investigación de la Danish Cardiovascular Academy, sin vínculos personales con la industria. El investigador principal y autor para correspondencia, Biering-Sørensen T, en cambio, declara una red amplia de relaciones económicas con la industria farmacéutica: es consultor de Amgen, Bayer, GlaxoSmithKline, Novartis y Sanofi Pasteur, y ha recibido subvenciones de investigación de AstraZeneca (la propia fabricante de la dapagliflozina), Bayer, Boston Scientific, Novartis, Novo Nordisk y Pfizer. Esta combinación de vínculos con el fabricante del fármaco estudiado, en la figura del autor que dirigió el ensayo, es un elemento que conviene tener presente al interpretar los resultados.
Pregunta de investigación
La población del estudio fueron adultos con enfermedad renal crónica reclutados en Dinamarca a partir de una cohorte observacional y de registros nacionales daneses; la muestra fue mayoritariamente de raza blanca, sin un desglose numérico exacto en el artículo, reflejo de la composición demográfica del país. Podían participar quienes tuvieran una tasa de filtración glomerular estimada de entre 20 y 59 ml/minuto/1.73 m2, o de 60 o más si además presentaban un cociente albúmina-creatinina en orina de al menos 200 mg/g, con ambas mediciones confirmadas en dos ocasiones separadas por al menos 3 meses. Se exigía además que estuvieran en tratamiento óptimo con inhibidores del sistema renina-angiotensina, salvo intolerancia o contraindicación. La intervención fue dapagliflozina en comprimidos de 10 mg, por vía oral, una vez al día, durante 6 meses. El comparador fue un placebo idéntico en apariencia, con la misma pauta. El desenlace fue el cambio en el índice de masa ventricular izquierda medido por ecocardiografía a los 6 meses. La hipótesis de los investigadores era que la dapagliflozina, más allá de sus beneficios cardiorrenales ya conocidos, induce una regresión temprana y medible del remodelado cardiaco en la enfermedad renal crónica. El diseño fue un ECA unicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de superioridad y de grupos paralelos. Unicéntrico significa que todos los participantes se reclutaron en un solo hospital, lo que facilita el control operativo del estudio pero limita la representatividad frente a poblaciones de otros entornos. Doble ciego indica que ni los participantes ni el equipo que realizó las evaluaciones conocían la asignación de tratamiento. De superioridad porque el objetivo era demostrar que la dapagliflozina es mejor que el placebo, no simplemente igual de eficaz.
Diseño metodológico
Por su arquitectura se trata de un ensayo de grupos paralelos, es decir que cada participante recibió un solo tratamiento durante todo el periodo de seguimiento, a diferencia de un diseño cruzado en el que los mismos pacientes reciben ambas intervenciones en secuencia. La aleatorización se realizó 1:1 mediante un sistema web centralizado y oculto, con bloques estratificados por estado diabético y por tener una tasa de filtración glomerular por debajo de 40 ml/minuto/1.73 m2, un procedimiento que reduce el riesgo de sesgo de selección al impedir que el investigador anticipe la próxima asignación. El cegamiento doble ciego, aplicado también a quienes analizaron las ecocardiografías, minimiza el riesgo de sesgo de detección, ya que la interpretación de parámetros como la masa ventricular puede verse influida por expectativas del observador si conoce el tratamiento asignado. El tamaño de muestra se calculó para detectar una reducción de 8 g/m2 en el índice de masa ventricular izquierda, asumiendo una desviación estándar de 20 g/m2, lo que arrojó una necesidad de 222 pacientes (111 por grupo) contando con una tasa de abandono del 10%; el estudio aleatorizó prácticamente ese número, aunque la pérdida de 9 participantes que no acudieron a la visita final redujo la muestra analizada a 213, sin que esto pareciera comprometer la potencia dado que el efecto observado fue mayor al previsto. El poder estadístico planteado fue del 80%, con un nivel de significación (alfa) del 5%, es decir que el estudio tenía un 80% de probabilidad de detectar el efecto esperado si este realmente existía. El análisis fue esencialmente por intención de tratar, restringido a quienes tenían datos de seguimiento disponibles del desenlace primario, con un análisis de sensibilidad adicional mediante imputación múltiple para los datos faltantes que confirmó resultados similares.
Población estudiada
Se aleatorizaron 223 pacientes, de los cuales 222 fueron finalmente elegibles tras excluir a uno por tratamiento previo con un inhibidor de SGLT2; quedaron 110 en el grupo de dapagliflozina y 112 en el de placebo. Los criterios de inclusión, además de los ya descritos en la población y la intervención, exigían tener al menos 18 años, firmar el consentimiento informado y, en mujeres en edad fértil, usar un método anticonceptivo eficaz. Los criterios de exclusión, entre otros, descartaban diabetes tipo 1, trasplante renal o cardiaco previo, uso de un inhibidor de SGLT2 en las 8 semanas previas, tratamiento con diálisis, alergia conocida a los inhibidores de SGLT2, un evento cardiovascular agudo reciente y una expectativa de vida menor a 2 años por causas ajenas al área renal o cardiovascular. Las características basales estuvieron bien equilibradas entre grupos, con una diferencia relevante en el antecedente de enfermedad cardiovascular, presente en 40.0% del grupo de dapagliflozina frente a 28.6% del grupo placebo; como los pacientes con cardiopatía isquémica u otra enfermedad vascular suelen tener corazones ya remodelados y en tratamiento con fármacos que también inciden en la masa ventricular, este desequilibrio podría, en teoría, haber favorecido al grupo de dapagliflozina, aunque un análisis de sensibilidad que ajustó por este antecedente no modificó los resultados. La edad media fue de 67.0 años y el 29.3% de los participantes eran mujeres. La causa más frecuente de enfermedad renal crónica fue la nefropatía hipertensiva (25.7%), seguida de la poliquistosis renal (16.7%), y solo el 8.6% tenía diabetes, una proporción baja porque en Dinamarca los pacientes con diabetes ya tenían indicación de recibir un inhibidor de SGLT2 fuera del ensayo y por tanto no eran candidatos a la aleatorización. El estudio se realizó en un único centro hospitalario danés, dentro de un servicio de cardiología. El periodo exacto de reclutamiento no se detalla en el material disponible, por lo que ese dato queda como no reportado. El seguimiento duró 6 meses, sin extensión posterior descrita.
Desenlaces
El desenlace primario fue la diferencia entre grupos en el cambio del índice de masa ventricular izquierda a los 6 meses, medido por ecocardiografía bidimensional y calculado con la fórmula de Devereux indexada a la superficie corporal; es un desenlace subrogado o intermedio, ya que refleja un cambio estructural del corazón y no un evento clínico duro como la muerte o la hospitalización, aunque el aumento de la masa ventricular izquierda se asocia de forma consistente con mayor riesgo cardiovascular futuro. Los desenlaces secundarios incluyeron cambios en la función sistólica (fracción de eyección y deformación longitudinal global por speckle-tracking) y diastólica (velocidades del anillo mitral y su cociente con el flujo mitral), en los volúmenes ventriculares y en el volumen auricular izquierdo, y en biomarcadores cardiorrenales como la troponina I de alta sensibilidad, el propéptido natriurético cerebral N-terminal, la hemoglobina, el cociente albúmina-creatinina en orina y la creatinina plasmática; todos estos son también desenlaces subrogados, relevantes porque exploran mecanismos, pero ninguno permite por sí solo concluir un beneficio en morbimortalidad. La seguridad se evaluó mediante el registro de eventos adversos y adversos graves durante los 6 meses de tratamiento, sin un desenlace de seguridad predefinido más allá de eso.
Resultados
El índice de masa ventricular izquierda disminuyó con dapagliflozina y aumentó con placebo, con una diferencia media estimada entre grupos de −8.44 g/m2 (IC 95%, −11.83 a −5.06; P<0.001), equivalente en términos de masa ventricular absoluta a una diferencia de −17.50 g (IC 95%, −24.50 a −10.51). Ese cambio estuvo impulsado sobre todo por una reducción del grosor del septo interventricular, con una diferencia de −0.08 cm (IC 95%, −0.013 a −0.05 cm, tal como se reporta en el artículo). Un análisis de sensibilidad que ajustó por el desequilibrio basal en antecedente cardiovascular, masa ventricular y causa de la enfermedad renal arrojó una diferencia muy similar, de −8.71 g/m2 (IC 95%, −12.18 a −5.23), lo que refuerza la solidez del hallazgo principal. Entre los desenlaces secundarios, no se observaron diferencias claras en la fracción de eyección (+1.16 puntos porcentuales; IC 95%, −0.26 a 2.58) ni en la deformación longitudinal global (−0.01 puntos porcentuales; IC 95%, −0.68 a 0.80), es decir que la dapagliflozina remodela la geometría del ventrículo sin que a los 6 meses eso se traduzca todavía en una mejoría medible de la función de bombeo; también disminuyeron discretamente el volumen telesistólico ventricular izquierdo y el volumen indexado de la aurícula izquierda, aunque sus intervalos de confianza cruzaron el valor nulo. La hemoglobina aumentó más con dapagliflozina que con placebo (+0.23 mmol/l; IC 95%, 0.04 a 0.41), un efecto ya descrito con esta familia de fármacos, mientras que la tasa de filtración glomerular estimada descendió algo más con dapagliflozina a los 6 meses (−2.15 ml/minuto/1.73 m2; IC 95%, −3.71 a −0.59), una caída inicial esperable y reversible con los inhibidores de SGLT2 que no debe confundirse con progresión de la enfermedad renal. En cuanto a eventos adversos, se registraron episodios en 53 participantes en total, 27 con dapagliflozina y 26 con placebo, una proporción prácticamente idéntica entre grupos (25% frente a 23%). Los eventos adversos graves fueron más frecuentes con dapagliflozina, con 5 casos (4.5%) frente a 2 (1.9%) con placebo, sin que el artículo reporte un valor p para esta comparación; entre ellos se registraron un accidente cerebrovascular isquémico, una pielonefritis aguda y casos de anemia ferropénica o elevación de la hemoglobina en el grupo de dapagliflozina, y una diverticulitis y una úlcera duodenal en el grupo placebo. No hubo muertes en el ensayo. El abandono del tratamiento por evento adverso fue algo mayor con dapagliflozina, con 3 discontinuaciones (2.7%) frente a 1 (0.9%) con placebo. En total, 9 participantes no acudieron a la visita de seguimiento final, 6 del grupo de dapagliflozina y 3 del grupo placebo. El análisis por subgrupos, de carácter exploratorio y post hoc, no estaba preespecificado para el desenlace primario; mostró un efecto de la dapagliflozina sobre el índice de masa ventricular consistente en prácticamente todos los subgrupos evaluados, incluyendo sexo, edad, fracción de eyección, péptidos natriuréticos, presión arterial, uso de diuréticos de asa o de inhibidores del sistema renina-angiotensina, y causa de la enfermedad renal, con la posible excepción de la poliquistosis renal, donde el efecto fue numéricamente menor y su intervalo de confianza cruzó el valor nulo (−4.35 g/m2; IC 95%, −12.85 a 4.15). Al tratarse de comparaciones post hoc y no preespecificadas, estos resultados por subgrupos deben interpretarse como generadores de hipótesis y no como evidencia confirmatoria.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas del ensayo destacan tres: la aleatorización oculta con estratificación adecuada, el cegamiento doble aplicado también a quienes leyeron las ecocardiografías, y una pérdida de seguimiento baja y equilibrada entre grupos, lo que en conjunto reduce el riesgo de sesgo de selección, detección y atrición. Entre las limitaciones también destacan tres: primero, se trata de un ensayo unicéntrico realizado en un solo hospital danés, lo que compromete la validez externa hacia poblaciones con otra composición étnica o con acceso distinto a la atención renal; segundo, el desequilibrio basal en el antecedente de enfermedad cardiovascular entre grupos introduce un riesgo residual de confusión, aunque mitigado por el análisis de sensibilidad ya descrito; y tercero, los análisis por subgrupos no fueron preespecificados y el tamaño de muestra no se calculó para sostenerlos, por lo que sus hallazgos son solo hipótesis a confirmar. La validez interna es en general alta gracias al diseño doble ciego y aleatorizado, mientras que la validez externa se ve limitada por el carácter unicéntrico y por una población predominantemente blanca y con baja prevalencia de diabetes en comparación con las cohortes reales de enfermedad renal crónica.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los proporciona el artículo, sino que se derivaron a partir de las cifras que este ofrece. Con los eventos adversos graves reportados, 5 de 110 pacientes con dapagliflozina (4.5%) frente a 2 de 112 con placebo (1.9%), el aumento absoluto de riesgo es de 2.7 puntos porcentuales, lo que arroja un número necesario para dañar de aproximadamente 37 pacientes tratados durante 6 meses para observar un evento adverso grave adicional, es decir, alrededor de 1 de cada 37 pacientes. El riesgo relativo correspondiente es de 2.5. Sin embargo, con solo 7 eventos graves en total la estimación es imprecisa y el artículo no reporta un intervalo de confianza ni un valor p para esta comparación, por lo que esta cifra debe interpretarse con cautela y no como una diferencia estadísticamente probada entre los grupos.
Conclusión
En síntesis, la dapagliflozina logró revertir en solo 6 meses parte del remodelado cardiaco asociado a la enfermedad renal crónica, reduciendo la masa ventricular izquierda frente a placebo, pero sin que ese cambio estructural se acompañara todavía de una mejoría medible en la función de bombeo del corazón: el corazón se hizo más pequeño, no necesariamente más fuerte. Este hallazgo es estadísticamente sólido para el desenlace primario y consistente en los subgrupos explorados, aunque el estudio no permite concluir que esa reducción de masa ventricular se traduzca en menos eventos cardiovasculares o en menor mortalidad, algo que solo podrían demostrar ensayos con seguimiento más largo y desenlaces clínicos duros.