Referencia y registro
Myron S. Cohen firma como primer autor y también como autor de correspondencia, desde el Instituto de Salud Global y Enfermedades Infecciosas de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. El estudio se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área; apareció en versión electrónica el 18 de julio de 2011, con edición impresa el 11 de agosto de ese año. El ensayo, llamado HPTN 052, está registrado como NCT00074581. Lo financiaron la Red de Ensayos de Prevención del VIH (HPTN) y subvenciones del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos. Los fármacos del estudio fueron donados por Abbott Laboratories, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences, GlaxoSmithKline/ViiV Healthcare y Merck, es decir, por varios fabricantes de los distintos antirretrovirales usados en los diferentes esquemas del estudio y no por una única compañía asociada a un producto exclusivo, ya que el ensayo comparó un momento de inicio del tratamiento y no un fármaco específico; ninguna de estas compañías participó en el diseño ni en la gestión del estudio. El propio Cohen no declaró ningún conflicto de interés relevante. Entre los coautores, Mina Hosseinipour declara honorarios de conferencia de Abbott Virology; Susan Eshleman declara honorarios de consultoría de Roche Diagnostics y honorarios de conferencia, además de muestras o reactivos de laboratorio, de Abbott Diagnostics, Celera Diagnostics y Monogram Biosciences; Lisa Mills declara apoyo de investigación de GlaxoSmithKline; Guy de Bruyn declara apoyo de viaje de Sanofi Pasteur; Joseph Eron declara honorarios de consultoría y apoyo de investigación de Merck, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline y ViiV Healthcare, además de honorarios de consultoría de Gilead Sciences y Tibotec; Joel Gallant declara honorarios de consultoría de un extenso listado de farmacéuticas, entre ellas Abbott, Bristol-Myers Squibb, Gilead Sciences y Merck, además de apoyo de investigación y de viaje de Gilead Sciences; Diane Havlir declara haber recibido fármaco de estudio de Abbott; y Susan Swindells declara honorarios de consultoría de Gilead Sciences y Abbott Diagnostics y apoyo de investigación de Pfizer, GlaxoSmithKline y Bristol-Myers Squibb. Ningún otro autor declaró conflictos de interés relevantes.
Pregunta de investigación
La población fueron parejas heterosexuales serodiscordantes para el VIH-1, con una relación estable de al menos 3 meses y al menos tres relaciones sexuales en ese periodo; el 97% de las parejas era heterosexual y el 94% estaba casada o convivía, con el miembro infectado siendo hombre en el 50% de los casos. El artículo no reporta la raza o el grupo étnico de los participantes; procedían de 13 centros en nueve países, con el 54% en África, el 30% en Asia y el 16% en América y Boston. La intervención fue el inicio inmediato de tratamiento antirretroviral combinado en el miembro de la pareja infectado por VIH-1, apenas confirmada la aleatorización; el 72% de los participantes tratados recibió la combinación de zidovudina, lamivudina y efavirenz, con otros regímenes disponibles según el protocolo o mediante fármacos aprobados localmente. El comparador fue el inicio diferido del tratamiento antirretroviral en el miembro infectado, solo tras dos mediciones consecutivas de un recuento de CD4 de 250 células por milímetro cúbico o menos, o tras la aparición de una enfermedad relacionada con el sida; este umbral era, en ese momento, más bajo que el recuento de 350 a 550 células por milímetro cúbico exigido para poder participar en el estudio, lo que definía la ventana de tiempo evaluada. El estudio tuvo dos desenlaces coprimarios: uno de prevención, la transmisión del VIH-1 a la pareja no infectada confirmada como genéticamente vinculada al miembro infectado, y uno clínico, la aparición más temprana de tuberculosis pulmonar, una infección bacteriana grave, un evento de estadio 4 de la Organización Mundial de la Salud, o la muerte, en el miembro infectado. La hipótesis fue de superioridad. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, multinacional, abierto, de grupos paralelos y de superioridad; multicéntrico y multinacional favorecen la representatividad del hallazgo, abierto significa que tanto los participantes como el equipo tratante sabían qué estrategia recibía cada pareja, ya que no era posible ocultar el momento de inicio del tratamiento, y la superioridad busca demostrar que una estrategia es mejor que la otra.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, en asignación 1:1, sin cruce entre brazos más allá de que las mujeres embarazadas del grupo diferido podían recibir tratamiento antirretroviral apropiado durante el embarazo y la lactancia, que se suspendía después según criterio del investigador. La aleatorización se hizo mediante bloques permutados, estratificados por sitio; el artículo no detalla más allá de esto el método de generación de la secuencia. Al no existir cegamiento, hay riesgo de sesgo de desempeño, por ejemplo por cambios de comportamiento diferenciales entre los grupos, aunque este riesgo se atenúa en el desenlace primario de transmisión porque la vinculación genética de cada caso se determinó en un laboratorio central mediante secuenciación filogenética del gen pol, comparada con controles locales, sin conocimiento de la asignación de grupo; esto reduce de forma relevante el sesgo de detección específicamente para ese desenlace. El tamaño de muestra se calculó para 1750 parejas serodiscordantes, cifra que otorgaría un poder de al menos 87% para detectar una reducción del 39% en la incidencia de transmisión del VIH-1 al cabo de una duración total prevista de 6.5 años, y un poder del 92% para detectar una reducción de al menos 20% en el desenlace clínico compuesto; el poder estadístico es la probabilidad de detectar un efecto real cuando de verdad existe. Se aleatorizaron 1763 parejas, superando ligeramente la meta, pero el ensayo se interrumpió antes de tiempo por recomendación de una junta independiente de monitoreo de datos y seguridad tras un análisis interino, ya que la estadística de referencia calculada (4.43) superó el límite prespecificado (3.93) que descartaba la hipótesis de que el tratamiento temprano ofreciera, como máximo, una reducción del 20% en el desenlace compuesto de monitoreo; esto significa que el ensayo alcanzó significancia estadística de forma anticipada por un beneficio contundente, y no que perdiera poder por abandono o por menos eventos de lo esperado, aunque sí implica un seguimiento mediano mucho más corto que el previsto originalmente. El análisis se realizó por intención de tratar, con regresión de Cox estratificada por sitio para estimar los hazard ratios; por intención de tratar significa que se analizó a los participantes según el grupo al que fueron asignados, sin importar si siguieron o no la estrategia asignada.
Población estudiada
Se aleatorizaron 1763 parejas serodiscordantes, 886 al grupo de terapia temprana y 877 al de terapia diferida, de un total de 10 838 personas evaluadas; la mayoría de las 7312 exclusiones se debió a que el miembro con VIH tenía un recuento de CD4 fuera del rango de inclusión (3058) o a que la pareja del miembro VIH-negativo no cumplía los criterios (2565). Los criterios de inclusión para el miembro infectado exigían serología positiva confirmada en los 60 días previos, un recuento de CD4 de 350 a 550 células por milímetro cúbico, y valores de hemoglobina, plaquetas, transaminasas, bilirrubina y depuración de creatinina dentro de rango; para el miembro no infectado, serología negativa en los 14 días previos; y para ambos, edad de 18 años o más y disposición a revelar su estado de VIH a la pareja. Entre los criterios de exclusión más relevantes estaban, para el miembro infectado, cualquier enfermedad definitoria de sida previa o activa, uso previo de tratamiento antirretroviral salvo profilaxis breve para la transmisión perinatal, tuberculosis activa, y hepatitis aguda documentada o sospechada; para ambos miembros, el antecedente de uso de drogas inyectables en los cinco años previos y la participación previa o actual en un estudio de vacuna contra el VIH. Las características basales fueron similares entre los grupos, con un recuento de CD4 mediano de 442 células por milímetro cúbico en el grupo de terapia temprana y 428 en el diferido, y una carga viral plasmática logarítmica mediana de 4.4 en ambos. Un dato relevante es que el 19% de las parejas masculinas no infectadas del grupo de terapia temprana estaba circuncidado, frente al 14% del grupo diferido (p=0.05), una diferencia basal que roza la significancia estadística y que podría, en teoría, aportar algo de protección adicional al grupo de terapia temprana entre esas parejas concretas, ya que la circuncisión masculina reduce el riesgo de adquisición heterosexual del VIH. El estudio se realizó en 13 centros de nueve países: Botsuana, Kenia, Malaui, Sudáfrica, Zimbabue, Brasil, India, Tailandia y Estados Unidos. El reclutamiento tuvo una fase piloto desde abril de 2005 y se extendió de junio de 2007 a mayo de 2010. El seguimiento tuvo una mediana de 1.7 años al momento del corte de datos, muy inferior a los 6.5 años previstos originalmente, debido a la interrupción anticipada del ensayo por la junta de monitoreo.
Desenlaces
El desenlace primario de prevención fue la transmisión del VIH-1 a la pareja no infectada confirmada como genéticamente vinculada al miembro infectado, mediante secuenciación del gen pol y análisis filogenético, con apoyo de un modelo bayesiano de similitud genética y, en algunos casos, pirosecuenciación profunda; es un desenlace clínicamente relevante por definición, al ser el objetivo central de la hipótesis de tratamiento como prevención. El desenlace primario clínico fue el evento más temprano entre tuberculosis pulmonar, una infección bacteriana grave, un evento de estadio 4 de la Organización Mundial de la Salud, o la muerte, en el miembro infectado, también clínicamente relevante por representar morbimortalidad grave asociada al VIH. Para las reglas de interrupción anticipada del ensayo se definió además un desenlace compuesto de monitoreo, la muerte o un evento de estadio 4 (excluida la candidiasis esofágica) en el infectado, o la transmisión a la pareja, lo que ocurriera primero. La seguridad se evaluó mediante el registro de eventos adversos graves o potencialmente mortales de grado 3 o 4, y de anomalías de laboratorio de grado 3 o 4, en los participantes con VIH-1.
Resultados
La transmisión vinculada del VIH-1 a la pareja fue muy inferior con la terapia temprana: 1 transmisión vinculada entre 886 parejas asignadas a terapia temprana frente a 27 entre 877 asignadas a terapia diferida (hazard ratio, 0.04; IC95%, 0.01 a 0.27; p<0.001), expresado como tasa de incidencia, 0.1 frente a 1.7 casos por 100 años-persona. Considerando cualquier transmisión, vinculada o no, el resultado también favoreció la terapia temprana: 4 frente a 35 casos (hazard ratio, 0.11; IC95%, 0.04 a 0.32; p<0.001). El desenlace primario clínico también fue menor con la terapia temprana: 40 frente a 65 eventos (hazard ratio, 0.59; IC95%, 0.40 a 0.88; p=0.01), lo que equivale a una reducción relativa del 41% en los eventos clínicos graves asociados al VIH; la diferencia estuvo impulsada sobre todo por la tuberculosis extrapulmonar, con 3 casos en el grupo temprano frente a 17 en el diferido (p=0.002), más de la mitad de ellos en India. El desenlace compuesto de monitoreo, usado para la interrupción anticipada, también favoreció la terapia temprana (23 frente a 79 eventos; hazard ratio, 0.28; IC95%, 0.18 a 0.45; p<0.001). No hubo diferencia significativa en la mortalidad general: 10 muertes en el grupo temprano frente a 13 en el diferido (hazard ratio, 0.77; IC95%, 0.34 a 1.76; p=0.27). En el análisis multivariante de factores pronósticos, una carga viral basal más alta en el miembro infectado se asoció con mayor riesgo de transmisión y de eventos clínicos, y el uso constante de condón se asoció con menor riesgo de transmisión; estos hallazgos no cambiaron el efecto de la terapia temprana, que se mantuvo significativo tras el ajuste. En seguridad, la frecuencia de eventos adversos graves o potencialmente mortales de grado 3 o 4 fue similar entre grupos (14% en ambos; p=0.64), pero las anomalías de laboratorio de grado 3 o 4 fueron más frecuentes con la terapia temprana (27% frente a 18%; p<0.001), sobre todo neutropenia, alteraciones del fosfato y elevaciones de bilirrubina, estas últimas asociadas al uso de atazanavir. El fracaso virológico, evaluado solo entre quienes ya recibían tratamiento, fue similar entre grupos (5% en el temprano frente a 3% en el diferido que ya había iniciado terapia; p=0.23). Los abandonos sin seguimiento fueron algo más frecuentes en el grupo temprano (31 de 893 parejas no infectadas, 4%, sobre todo por fin de la relación) que en el diferido (22 de 882, 2%), sin que el artículo atribuya esta diferencia a eventos adversos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo reúne tres fortalezas: el alcance multinacional en 13 centros de nueve países, que favorece la validez externa geográfica; la adjudicación objetiva del desenlace primario de transmisión mediante análisis genético filogenético realizado en un laboratorio central sin conocimiento de la asignación de grupo, que reduce el sesgo de detección pese al diseño abierto; y la interrupción anticipada tras la revisión de una junta independiente de monitoreo de datos y seguridad conforme a límites prespecificados, que confirma la solidez estadística del hallazgo. Frente a ellas, destacan tres limitaciones relevantes. La primera es el diseño abierto, sin cegamiento de la asignación, que introduce riesgo de sesgo de desempeño, por ejemplo por diferencias de comportamiento entre los grupos, aunque el comportamiento sexual reportado y el uso de condón fueron similares entre ambos. La segunda es que el ensayo estudió parejas heterosexuales estables con alto apoyo de consejería y provisión de condones, lo que puede no representar a la población general de parejas serodiscordantes ni a otros grupos de riesgo, ya que apenas el 2% de las parejas fue del mismo sexo. La tercera es la interrupción anticipada del ensayo, que acortó el seguimiento mediano a 1.7 años frente a los 6.5 años planeados, lo que limita la capacidad de evaluar el efecto de la terapia temprana sobre la mortalidad general a más largo plazo. La validez interna es alta gracias a la adjudicación objetiva del desenlace primario y al análisis por intención de tratar; la validez externa se acota a parejas heterosexuales estables, motivadas para participar y con acceso a consejería estructurada.
Cálculos derivados del artículo
Este cálculo no lo ofrece el artículo, sino que se deriva de las tasas de incidencia que sí reporta. La diferencia entre la tasa de transmisión vinculada del grupo diferido (1.7 casos por 100 años-persona) y la del grupo temprano (0.1 casos por 100 años-persona) arroja una reducción absoluta de 1.6 casos por cada 100 años-persona de seguimiento. Su inverso indica que serían necesarios aproximadamente 63 años-persona de tratamiento antirretroviral temprano, en lugar de diferido, para evitar una transmisión vinculada adicional; dado que la mediana de seguimiento del estudio fue de 1.7 años por pareja, esto equivale de forma aproximada a tratar de manera temprana a unas 37 parejas serodiscordantes durante ese periodo para prevenir una transmisión adicional del VIH-1, un beneficio considerable para una estrategia basada solo en adelantar el momento de inicio de un tratamiento ya indicado. Como el desenlace primario de prevención alcanzó significancia estadística, este cálculo es pertinente y complementa la reducción relativa del 96% que el artículo sí reporta de forma explícita, aportando una dimensión absoluta y práctica del beneficio.
Conclusión
En parejas heterosexuales serodiscordantes con un recuento de CD4 de 350 a 550 células por milímetro cúbico en el miembro infectado, el inicio inmediato del tratamiento antirretroviral redujo de forma significativa la transmisión vinculada del VIH-1 a la pareja, frente al inicio diferido (1 frente a 27 transmisiones; hazard ratio, 0.04; IC95%, 0.01 a 0.27; p<0.001). El inicio temprano del tratamiento antirretroviral evita casi todas las transmisiones del VIH-1 a la pareja, y también reduce, aunque en menor medida, los eventos clínicos graves en la persona infectada. El estudio demuestra un beneficio de prevención sexual del VIH-1 y un beneficio clínico significativo asociado al inicio temprano del tratamiento, impulsado en gran parte por menos tuberculosis extrapulmonar, pero no permite concluir que el inicio temprano reduzca la mortalidad general, dado que no hubo diferencia significativa en las muertes durante el seguimiento mediano de 1.7 años del estudio.