Referencia y registro
Robert M. Grant firma como primer autor y también como autor de correspondencia, desde los Institutos Gladstone de Virología e Inmunología y la Universidad de California en San Francisco. El estudio se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área; apareció en versión electrónica el 23 de noviembre de 2010, con una actualización el 1 de diciembre de ese año, y edición impresa el 30 de diciembre de 2010. El ensayo, llamado iPrEx (Iniciativa Profilaxis Pre-exposición), está registrado como NCT00458393. Lo financiaron la División de Sida del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, mediante un acuerdo cooperativo, y la Fundación Bill y Melinda Gates, que aportó cofinanciación sin intervenir en el desarrollo del protocolo ni en el monitoreo de los centros. Gilead Sciences, la empresa fabricante de la emtricitabina y el tenofovir disoproxil fumarato evaluados, donó los comprimidos de FTC-TDF y de placebo, y financió apoyo de viaje para reuniones de investigadores ajenos a la compañía; su papel en el protocolo se limitó a las secciones sobre el manejo de los fármacos del estudio, y ni Gilead ni sus empleados participaron en la recolección, el análisis de los datos o la redacción del manuscrito, aunque se le concedieron 30 días para comentarlo, sin obligación de aceptar sus sugerencias. Aquí hay varios matices de conflicto de interés que conviene advertir. El propio Grant declara apoyo como asesor de Siemens, fabricante de un kit de genotipificación para VIH-1 no relacionado con el fármaco estudiado. Kenneth Mayer declara apoyo de investigación de Gilead, Merck y Bristol-Myers Squibb; Esper Kallás declara participación en un comité de monitoreo de datos y seguridad para Merck; Mauro Schechter declara honorarios de consultoría y subvenciones de Gilead; Albert Liu y Peter Anderson declaran donaciones de fármaco de estudio por parte de Gilead para otros proyectos de profilaxis preexposición; y James Rooney y Howard Jaffe son empleados de Gilead Sciences y poseen acciones de la compañía. Ningún otro autor declaró conflictos de interés relevantes.
Pregunta de investigación
La población fueron hombres cisgénero y mujeres transgénero VIH-seronegativos que tienen sexo con hombres, de 18 años o más, con evidencia de alto riesgo de adquisición del VIH en los 6 meses previos, definida como sexo anal con 4 o más parejas masculinas (o 6 o más según el sitio), diagnóstico de una infección de transmisión sexual, antecedente de sexo transaccional, o sexo anal sin condón con una pareja VIH positiva o de estado desconocido. El 72% de los participantes se identificó como hispano, con una distribución racial de 68 a 70% de raza mixta u otra, 17 a 18% blanca, 8 a 9% negra y 5% asiática, sin diferencias entre grupos; procedían de 11 centros en seis países: Perú, Ecuador, Brasil, Sudáfrica, Tailandia y Estados Unidos. La intervención fue FTC-TDF oral, un comprimido combinado de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, tomado una vez al día sin ajuste de dosis, durante una mediana de seguimiento de 1.2 años (máximo 2.8 años). El comparador fue un placebo idéntico, también una vez al día. Ambos grupos recibieron el mismo paquete de prevención en cada visita, con pruebas de VIH, consejería de reducción de riesgo, condones y manejo de infecciones de transmisión sexual. El desenlace principal fue la adquisición confirmada de infección por VIH durante el seguimiento. La hipótesis fue de superioridad. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado, multinacional, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos y de superioridad; multicéntrico y multinacional favorecen la representatividad del hallazgo en distintos contextos, doble ciego significa que ni los participantes ni el equipo tratante sabían qué recibía cada persona, y la superioridad busca demostrar que el tratamiento es mejor que el placebo, no solo igual o no peor.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, sin cruce entre brazos, salvo la interrupción temporal y abierta del fármaco de estudio en 21 sujetos (8 con FTC-TDF y 13 con placebo) que necesitaron profilaxis postexposición tras una exposición de riesgo reciente. La aleatorización se hizo con códigos de sujeto asignados en bloques de 10, estratificados por sitio; el artículo no detalla el método específico de generación de la secuencia. El doble ciego, mantenido con un placebo idéntico durante todo el seguimiento, reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección; la mayoría de los participantes dijo no saber su asignación de grupo a la semana 12. El tamaño de muestra se calculó de forma que observar 85 infecciones incidentes diera un poder de al menos 80%, con un nivel alfa unilateral de 0.05, para rechazar la hipótesis nula de una eficacia de 30% o menos si la eficacia real fuera de 60% o más; el poder estadístico es la probabilidad de detectar un efecto real cuando de verdad existe. El ensayo terminó con 100 infecciones incidentes durante el seguimiento, más del número previsto, pero la eficacia observada (44%) fue menor que la hipotetizada originalmente (60%), lo que se refleja en un intervalo de confianza relativamente amplio para la estimación de eficacia. El análisis principal de eficacia fue por intención de tratar modificada, que excluyó a los sujetos con ARN de VIH detectado en la muestra de inscripción, es decir, ya infectados al ingresar sin saberlo; un análisis complementario "as treated", según el cumplimiento del 50% o más de los días con el fármaco, y un análisis con todos los sujetos aleatorizados sin ninguna exclusión arrojaron una eficacia similar. El análisis de seguridad incluyó a todos los sujetos aleatorizados.
Población estudiada
Se aleatorizaron 2499 participantes, 1251 a FTC-TDF y 1248 a placebo, de un total de 4905 personas evaluadas; 1564 (32%) resultaron inelegibles, sobre todo por ser VIH positivas (410), tener resultados de laboratorio fuera de rango (405, principalmente elevación de transaminasas hepáticas, hiperbilirrubinemia o insuficiencia renal) o bajo riesgo de adquisición de VIH (247), y otras 842 personas elegibles no se inscribieron. Los criterios de inclusión exigían sexo masculino al nacer, 18 años o más, serología negativa para VIH, evidencia de alto riesgo de adquisición según la definición conductual ya señalada, disposición a proporcionar información de contacto y un desempeño ambulatorio adecuado en la escala de Karnofsky; los criterios de laboratorio exigían función renal, hepática y hematológica dentro de rango. Entre los criterios de exclusión más relevantes estaban enfermedades activas graves, entre ellas diabetes que requiriera hipoglucemiantes, tuberculosis y cáncer que requiriera tratamiento adicional, el uso de fármacos nefrotóxicos, el antecedente de fractura patológica no traumática, y la infección aguda por hepatitis B; la infección crónica por hepatitis B no era criterio de exclusión, siempre que el participante aceptara un seguimiento adicional de 24 semanas tras suspender el fármaco de estudio. Las características basales fueron similares entre los grupos, salvo una diferencia de 9 meses en la edad media (27.5 años con FTC-TDF frente a 26.8 con placebo, p=0.04), sin relevancia clínica esperable dado lo modesto de la diferencia. El 79% de los participantes reportó sexo anal receptivo sin protección en las 12 semanas previas al cribado, y el 41% reportó sexo transaccional en los 6 meses previos, lo que describe una población de riesgo conductual considerable para la adquisición de VIH. El estudio se realizó en 11 centros de seis países: Lima e Iquitos en Perú, Guayaquil en Ecuador, Río de Janeiro y São Paulo en Brasil, Chiang Mai en Tailandia, Ciudad del Cabo en Sudáfrica, y San Francisco y Boston en Estados Unidos. El reclutamiento se extendió del 10 de julio de 2007 al 17 de diciembre de 2009. El seguimiento tuvo una duración variable, con una mediana de 1.2 años y un máximo de 2.8 años, sin un periodo de seguimiento posterior a la interrupción del fármaco de estudio más allá de la evaluación de seroconversión en un subgrupo de participantes.
Desenlaces
El desenlace primario fue la infección por VIH confirmada durante el seguimiento, clínicamente relevante por definición al tratarse del propio evento que la intervención buscaba prevenir. Como desenlace de apoyo se evaluó la correlación entre los niveles del fármaco de estudio detectados en sangre y en células mononucleares de sangre periférica y la protección observada, mediante un análisis de casos y controles emparejados; este es un desenlace subrogado de adherencia biológica, útil para interpretar el mecanismo del efecto observado más que para medir un beneficio clínico en sí mismo. También se registraron el comportamiento sexual de riesgo, el uso de condón y la incidencia de otras infecciones de transmisión sexual a lo largo del seguimiento, como desenlaces secundarios de comportamiento. La seguridad se evaluó mediante el registro de eventos adversos, eventos adversos graves y eventos de grado 3 o 4, incluidas elevaciones de creatinina, náusea, pérdida de peso, cefalea, depresión, diarrea, fracturas óseas y muertes, sin un comité de adjudicación de eventos especificado en el artículo principal.
Resultados
La incidencia de VIH fue menor con FTC-TDF: 36 infecciones entre 1251 asignados a FTC-TDF frente a 64 entre 1248 asignados a placebo, lo que representa una reducción del 44% en la incidencia en la población de intención de tratar modificada (IC95%, 15 a 63; p=0.005). Tras ajustar por la diferencia de edad entre los grupos, la eficacia fue del 43% (IC95%, 14 a 62). Considerando a todos los sujetos aleatorizados, sin exclusión por infección al ingreso ni por grado de cumplimiento, la eficacia fue del 47% (IC95%, 22 a 64; p=0.001). El hallazgo más contundente del estudio fue la relación entre los niveles del fármaco detectados en sangre y la protección: entre los participantes del grupo FTC-TDF con niveles detectables del fármaco, el riesgo de infección por VIH fue menor por un factor de 12.9 en comparación con quienes no tenían niveles detectables (IC95%, 1.7 a 99.3; p<0.001), lo que equivale a una reducción relativa del riesgo del 92% (IC95%, 40 a 99; p<0.001), y del 95% tras ajustar por el sexo anal receptivo sin protección reportado (IC95%, 70 a 99; p<0.001); solo 3 de 34 sujetos infectados en el grupo FTC-TDF (9%) tenían niveles detectables del fármaco, frente a 22 de 43 controles seronegativos (51%), es decir, alrededor de 1 de cada 11 infectados frente a algo más de 1 de cada 2 no infectados. En los análisis prespecificados por subgrupo, la eficacia fue mayor entre quienes reportaron sexo anal receptivo sin protección al cribado (58%; IC95%, 32 a 74) que entre quienes no lo reportaron, sin diferencias significativas por región, raza o etnia, circuncisión, nivel educativo, uso de alcohol o edad. En un análisis por adherencia, la eficacia fue del 73% (IC95%, 41 a 88; p<0.001) en las visitas con uso de píldoras del 90% o más de los días, un patrón coherente con el papel central de la adherencia en el efecto protector, aunque esta comparación específica al 90% no estaba prespecificada. En seguridad, la náusea moderada o mayor fue más frecuente con FTC-TDF en las primeras semanas (22 frente a 10 eventos; p=0.04), al igual que la pérdida de peso involuntaria de 5% o más (34 frente a 19 eventos; p=0.04), ambas generalmente transitorias. Las tasas de eventos adversos graves fueron similares entre los grupos (5% en ambos; p=0.57), al igual que los eventos de grado 3 o 4 (12% frente a 13%; p=0.51). Hubo una tendencia no significativa hacia más elevaciones de creatinina con FTC-TDF (2% frente a 1%; p=0.08), todas reversibles tras suspender el fármaco. Se registraron 5 muertes en total (1 con FTC-TDF, atribuida a un accidente de motocicleta, y 4 con placebo; p=0.18), ninguna relacionada con el fármaco de estudio. La discontinuación permanente del fármaco fue similar entre grupos (2% en ambos; p=0.82). No se observaron diferencias significativas entre grupos en la frecuencia de sífilis, gonorrea, clamidia, verrugas genitales o úlceras genitales durante el seguimiento, y el comportamiento sexual de riesgo reportado disminuyó de forma similar en ambos grupos tras la inscripción.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo reúne tres fortalezas: el diseño doble ciego con placebo idéntico, que protege frente al sesgo de desempeño y de detección; el alcance multinacional en poblaciones de alto riesgo conductual de seis países y tres continentes, que favorece la validez externa; y una tasa de seguimiento alta, con 98% de los participantes de cada grupo con al menos una prueba de VIH de seguimiento. Frente a ellas, destacan tres limitaciones relevantes. La primera es que la adherencia objetiva, medida por niveles detectables del fármaco en sangre, fue considerablemente menor que la adherencia autorreportada, lo que sugiere que buena parte de la protección real del fármaco podría estar subestimada por el bajo cumplimiento, y a la vez introduce la posibilidad de que factores de comportamiento asociados a la baja adherencia hayan diluido el efecto observado en el análisis por intención de tratar. La segunda es que la eficacia observada fue considerablemente menor que la hipotetizada al diseñar el estudio, lo que amplía la incertidumbre de la estimación puntual. La tercera es que el análisis de correlación entre niveles del fármaco y protección se basó en un número reducido de muestras, lo que limita la precisión de esa estimación, aunque resultó ser el hallazgo mecanísticamente más informativo del estudio. La validez interna es alta gracias al cegamiento y al bajo abandono; la validez externa se acota a hombres y mujeres transgénero que tienen sexo con hombres, con comportamiento sexual de alto riesgo, y no permite extrapolar directamente a otras poblaciones ni a otros esquemas de dosificación.
Cálculos derivados del artículo
Este cálculo no lo ofrece el artículo, sino que se deriva de las cifras de participantes que sí reporta. De los 1224 sujetos del grupo FTC-TDF seguidos para seroconversión, 36 se infectaron (2.9%); de los 1217 del grupo placebo, 64 se infectaron (5.3%). La diferencia entre ambas proporciones acumuladas de infección arroja una reducción absoluta del riesgo de aproximadamente 2.3 puntos porcentuales durante el periodo de seguimiento del estudio, con una duración media de poco más de un año. Su inverso sugiere que sería necesario tratar a unas 43 personas con FTC-TDF en lugar de placebo, durante un periodo de seguimiento comparable al del estudio, para evitar una infección adicional por VIH; conviene advertir que esta cifra es una aproximación basada en proporciones acumuladas y no ajustada por el tiempo variable de seguimiento de cada participante, a diferencia de la reducción relativa del 44% que sí reporta el artículo con su propio método basado en el riesgo instantáneo (hazard ratio). Como el desenlace primario alcanzó significancia estadística, este cálculo es pertinente y ayuda a dimensionar, en términos prácticos y aproximados, la magnitud absoluta del beneficio observado en la población estudiada.
Conclusión
En hombres y mujeres transgénero VIH-seronegativos que tienen sexo con hombres y presentan alto riesgo de infección, la profilaxis preexposición oral diaria con FTC-TDF redujo de forma significativa la incidencia de VIH frente a placebo (36 frente a 64 infecciones; reducción del 44% en la incidencia; IC95%, 15 a 63; p=0.005). La profilaxis preexposición oral diaria previene la infección por VIH, y su protección depende de forma directa de si el fármaco realmente se toma. El estudio demuestra que los niveles detectables del fármaco en sangre se asociaron con una protección mucho mayor que la observada en el conjunto de la población asignada a FTC-TDF, lo que respalda a la adherencia como el determinante central de la eficacia, pero no permite establecer cuál es el nivel mínimo de exposición al fármaco necesario para lograr protección, ni si el beneficio se extiende de la misma forma a poblaciones con otras vías de exposición al VIH.