Referencia y registro
Ensayo A5359 LATITUDE, dirigido por A. Rana y publicado en The New England Journal of Medicine el 18 de febrero de 2026, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Está registrado como NCT03635788. Lo financió el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos, un organismo público, con apoyo adicional de otros institutos de los NIH. ViiV Healthcare y Johnson & Johnson donaron el cabotegravir-rilpivirina, es decir el propio producto estudiado, y el tratamiento oral, participaron en el diseño del ensayo y revisaron una versión previa del manuscrito, aunque no intervinieron en el análisis de los datos; existe, por tanto, un vínculo con los fabricantes del producto evaluado que conviene tener presente. En las declaraciones individuales, la primera autora y correspondiente (A. Rana) y las bioestadísticas no refirieron conflictos, lo que refuerza la independencia del análisis; en cambio, varios coautores son empleados de los fabricantes, entre ellos un copresidente del protocolo y la responsable de investigación y desarrollo de ViiV, y el autor senior declaró consultorías para ViiV y Merck.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos con VIH y antecedente de dificultades de adherencia, definidas por una respuesta virológica pobre o pérdida del seguimiento clínico durante al menos 6 meses consecutivos en los 18 meses previos, sin coinfección por hepatitis B y sin mutaciones de resistencia clínicamente relevantes a rilpivirina ni a inhibidores de la integrasa. No se excluyó a nadie por su recuento de CD4, por consumo de alcohol o sustancias ni por su situación de vivienda. El 63% eran de raza negra y el 17% de etnia hispana o latina. La intervención, tras una fase inicial común, fue cambiar a inyecciones intramusculares mensuales de cabotegravir-rilpivirina de acción prolongada, con una inducción oral opcional de cabotegravir 30 mg y rilpivirina 25 mg al día durante unas 4 semanas, seguida de una dosis de carga intramuscular de cabotegravir 600 mg y rilpivirina 900 mg y luego dosis de mantenimiento de cabotegravir 400 mg y rilpivirina 600 mg cada 4 semanas. El comparador fue continuar con el tratamiento antirretroviral oral estándar diario. Conviene detallar la fase previa: todos pasaron por una inducción de hasta 24 semanas con apoyo a la adherencia e incentivos económicos condicionados de hasta 675 dólares, ligados a acudir a las visitas y a reducir la carga viral, y solo quienes alcanzaron una carga de 200 copias/ml o menos se aleatorizaron. El desenlace primario fue el fracaso del régimen, un compuesto de fracaso virológico confirmado, definido como dos mediciones consecutivas de ARN del VIH-1 mayores de 200 copias/ml, o la interrupción permanente del tratamiento. La hipótesis era de superioridad. Fue un ECA de fase 3, multicéntrico, abierto, de superioridad y de grupos paralelos: abierto quiere decir que participantes y clínicos conocían el tratamiento asignado, y de superioridad, que buscaba demostrar que la estrategia inyectable es mejor, no solo equivalente.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, con asignación 1:1 mediante bloques permutados y equilibrio por centro, lo que hace improbable el sesgo de selección. El carácter abierto es la principal fuente de sesgo, sobre todo porque el desenlace primario incorpora la interrupción del tratamiento, una decisión que el conocimiento de la rama asignada puede influir; para contener el componente virológico hubo adjudicadores independientes. Se calculó que 320 participantes en la fase de aleatorización darían un poder cercano al 80% para detectar una diferencia de 16 puntos porcentuales en la incidencia acumulada de fracaso del régimen, con un alfa bilateral del 5%. El poder estadístico es la probabilidad de detectar esa diferencia si de verdad existe. El análisis fue por intención de tratar, con estimaciones de incidencia acumulada por el método de Kaplan-Meier a la semana 48. La aleatorización se detuvo antes de tiempo en un análisis interino preespecificado, cuando el comité de monitorización halló superioridad; ese corte temprano, con una fracción de información del 76.6%, obliga a interpretar la magnitud del efecto con cautela, porque los ensayos detenidos por eficacia tienden a sobrestimarla. El protocolo tuvo tres versiones que fueron acortando el tiempo de inducción, elevando el umbral de carga viral para aleatorizar y volviendo opcional la inducción oral, una heterogeneidad que el análisis por versión no encontró que alterara los resultados.
Población estudiada
Entre marzo de 2019 y febrero de 2024 se inscribieron 453 participantes en la fase de inducción en 33 centros de Estados Unidos, un reclutamiento que se prolongó por la lentitud del ingreso y por la pandemia de COVID-19. De ellos, 306 alcanzaron el criterio virológico y se aleatorizaron, 152 a cabotegravir-rilpivirina y 154 a tratamiento estándar. La mediana de edad era de 40 años, el 29% había sido asignado al sexo femenino al nacer y la mediana de CD4 al inicio de la aleatorización rondaba las 389 células/mm3. El perfil social era el de una población habitualmente excluida de los ensayos: cerca de un tercio refería consumo de alcohol de riesgo, el 14% uso de drogas inyectables y una proporción notable vivía en situación de vivienda inestable o con ingresos muy bajos, factores que dificultan la adherencia y que aquí no fueron motivo de exclusión. Los grupos quedaron equilibrados. Un matiz relevante es que, pese a exigirse supresión para aleatorizar, en la visita de aleatorización el 16% del grupo de inyectable y el 7% del grupo estándar tenían más de 200 copias/ml, e incluso 8 participantes del grupo inyectable superaban las 10,000 copias/ml, y aun así permanecieron en el estudio. El seguimiento tuvo una mediana de 48 semanas.
Desenlaces
El desenlace primario, clínicamente relevante, fue el fracaso del régimen, que reúne en un solo compuesto el fracaso virológico y la interrupción del tratamiento, de modo que refleja a la vez eficacia y retención. Entre los secundarios estuvieron el fracaso virológico aislado, el fracaso relacionado con el tratamiento, la interrupción permanente, la aparición de mutaciones de resistencia en quienes tuvieron fracaso virológico, los eventos adversos y las concentraciones plasmáticas de los fármacos en los casos de fracaso. El perfil de seguridad se centró en los eventos adversos globales y graves y en las reacciones en el sitio de inyección.
Resultados
El fracaso del régimen a la semana 48 tuvo una incidencia acumulada del 22.8% con cabotegravir-rilpivirina frente al 41.2% con tratamiento estándar, con una diferencia de -18.4 puntos porcentuales (IC 98.4%, -32.4 a -4.3; p=0.002), lo que demostró la superioridad de la estrategia inyectable. En cifras absolutas fallaron 29 de 152 participantes con el inyectable y 55 de 154 con el tratamiento oral, alrededor de 1 de cada 5 frente a más de 1 de cada 3. Un dato que ilumina el compuesto: en la rama inyectable la mayoría de los fracasos fueron interrupciones del tratamiento, 24 de 29, y solo unos pocos virológicos, mientras que en la rama oral predominó el fracaso virológico. El fracaso virológico aislado fue muy inferior con el inyectable, 6 frente a 34 casos (diferencia -21.4 puntos porcentuales; IC 98.4%, -33.5 a -9.3), igual que el fracaso relacionado con el tratamiento, 9 frente a 34 (diferencia -19.2 puntos porcentuales; IC 98.4%, -31.6 a -6.9). La interrupción permanente, en cambio, no difirió con significancia, 26 frente a 37 (diferencia -8.4 puntos porcentuales; IC 98.4%, -21.3 a 4.5). Conviene subrayar un hallazgo: entre los pocos que fracasaron virológicamente y tenían datos de resistencia, surgieron mutaciones frente a inhibidores de la integrasa en 2 de 5 con el inyectable frente a 2 de 22 con el tratamiento oral. En seguridad no hubo diferencias, con una incidencia acumulada de eventos adversos del 43.5% frente al 42.4% (diferencia 1.1 puntos porcentuales; IC 95%, -12.7 a 15.0) y de eventos adversos graves del 19.3% frente al 14.5%. Las reacciones en el sitio de inyección fueron frecuentes, en el 60% de quienes recibieron inyecciones, casi siempre dolor o nódulos leves de unos 3 días de duración, y motivaron dos abandonos. Se registraron dos muertes, ambas en la rama inyectable, por sobredosis de fentanilo y por enfermedad coronaria, que el investigador consideró no relacionadas con el fármaco. Los subgrupos y los análisis por versión del protocolo fueron concordantes.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los ofrece el artículo, sino que se derivan de las incidencias acumuladas que sí reporta. A partir de un fracaso del régimen del 41.2% con tratamiento estándar y del 22.8% con el inyectable, la reducción absoluta del riesgo es de 18.4 puntos porcentuales y el número necesario a tratar es de aproximadamente 5, es decir, habría que tratar con cabotegravir-rilpivirina en lugar de tratamiento oral a unas 5 personas con adherencia difícil para evitar un fracaso del régimen a un año. La reducción relativa del riesgo ronda el 45%. Dicho como frecuencia natural, por cada 5 pacientes tratados con el inyectable se evita 1 fracaso que sí habría ocurrido con el tratamiento oral.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Como fortalezas destacan tres: es el primer ensayo aleatorizado que prueba esta estrategia en una población vulnerable y habitualmente excluida, con viremia y barreras sociales reales; la muestra es pragmática y representativa de quienes peor se controlan; y el efecto fue amplio y coherente entre subgrupos. Entre las limitaciones, también tres: el diseño abierto, agravado por un desenlace primario que incluye la interrupción del tratamiento, sensible al conocimiento de la rama; la detención temprana por eficacia, que probablemente sobrestima la magnitud del beneficio; y la dependencia de una fase de inducción con incentivos económicos y apoyo intensivo a la adherencia, junto con tres versiones del protocolo, que complica reproducir la estrategia fuera del ensayo. A ello se suma un matiz de seguridad importante: aunque los fracasos virológicos fueron pocos con el inyectable, en ellos la resistencia a inhibidores de la integrasa apareció en una proporción alta, lo que compromete opciones futuras.
Conclusión
El estudio deja una idea para recordar: en personas con VIH y adherencia difícil, cambiar al inyectable mensual de cabotegravir-rilpivirina redujo el fracaso del régimen frente a seguir con las pastillas diarias. El beneficio se apoyó sobre todo en menos fracaso virológico, con una seguridad comparable, aunque la interrupción del tratamiento por sí sola no bajó con significancia y, entre los pocos que fracasaron, la resistencia fue más frecuente. El ensayo no permite concluir que la estrategia funcione sin la fase previa de inducción y apoyo a la adherencia, ni pronunciarse sobre plazos más largos.