Referencia y registro
El estudio PLUS (Plasma-Lyte 148 versus Saline) fue publicado por Simon Finfer como primer autor y autor correspondiente en The New England Journal of Medicine en enero de 2022 (factor de impacto: consultar aparte), en representación del PLUS Study Investigators y del Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group. Quedó registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT02721654. La financiación provino de organismos públicos, el National Health and Medical Research Council de Australia y el Health Research Council de Nueva Zelanda, que sostuvieron tanto el proyecto general como becas individuales para varios de los investigadores principales. Baxter Healthcare Corporation, la empresa que fabrica Plasma-Lyte 148, aportó y distribuyó de forma gratuita las bolsas de ambos líquidos usadas en el ensayo, aunque el artículo precisa que no tuvo ningún papel en el diseño, la conducción, el análisis ni la redacción del trabajo. Entre los conflictos de interés declarados destaca que el propio Finfer, junto con su institución (el George Institute for Global Health), recibió de Baxter tanto el suministro de los líquidos del estudio como una subvención independiente para otro proyecto sobre sistemas de infusión. Rinaldo Bellomo declaró honorarios personales como consultor de Baxter Healthcare y subvenciones de investigación de Baxter y de CSL Behring pagadas a su nombre. Otros autores, entre ellos Myburgh, Micallef, Gallagher y Delaney, reportaron subvenciones institucionales de Baxter canalizadas a través del George Institute, casi siempre relacionadas con el suministro de los líquidos del ensayo. Laurent Billot declaró honorarios personales de Novo Nordisk por una conferencia, sin relación con el producto estudiado. En conjunto, existe un vínculo económico institucional considerable entre el patrocinador del ensayo y el fabricante del producto evaluado, aunque limitado casi por completo al suministro de los líquidos y a subvenciones de investigación ajenas al PLUS, con la excepción del honorario personal de consultoría de Bellomo.
Pregunta de investigación
Los investigadores incluyeron adultos de 18 años o más ingresados en la unidad de cuidados intensivos en Australia y Nueva Zelanda, en quienes el clínico tratante consideraba necesaria la reanimación con líquidos y en quienes tanto la solución balanceada como el salino se juzgaban igualmente apropiados. El artículo no reporta datos de raza o etnia de los participantes. La intervención fue Plasma-Lyte 148, una solución multielectrolítica balanceada (BMES) con una concentración de cloro más cercana a la del plasma humano que la del salino, administrada en bolsas idénticas de 1000 mililitros para toda la reanimación y la terapia cristaloide compatible durante un máximo de 90 días tras la aleatorización; el volumen y la velocidad de infusión quedaron a criterio del equipo tratante. El comparador fue la solución salina al 0.9%, administrada bajo el mismo esquema. El desenlace elegido fue la muerte por cualquier causa dentro de los 90 días posteriores a la aleatorización, y la hipótesis de los autores era que la mortalidad sería menor con la solución balanceada que con el salino. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos y de superioridad. Multicéntrico significa que se reclutó en 53 unidades de cuidados intensivos, lo que favorece que los resultados sean representativos de la práctica real y no de un solo centro. Doble ciego implica que ni los pacientes, ni sus representantes legales, ni el personal investigador o clínico sabían qué líquido recibía cada paciente. Un diseño de superioridad busca demostrar que una intervención es mejor que la otra, a diferencia de un ensayo de no inferioridad, que solo pretende descartar que sea peor.
Diseño metodológico
La arquitectura del ensayo fue de grupos paralelos: cada paciente fue asignado a un único brazo de tratamiento durante todo el seguimiento, sin cruce planificado entre grupos, a diferencia de un diseño cruzado o factorial. La aleatorización se realizó mediante bloques permutados de tamaño variable, estratificados por unidad de cuidados intensivos, a través de un sitio web seguro, lo que confiere un riesgo bajo de sesgo de selección. El cegamiento doble ciego, logrado con bolsas de infusión idénticas para ambos líquidos, mantiene un riesgo bajo de sesgo de desempeño y de detección, aunque conviene matizarlo, porque una mayoría de los pacientes del grupo BMES terminó recibiendo salino de forma abierta por razones de compatibilidad farmacológica, un punto que se retoma en los resultados. El cálculo de tamaño de muestra original preveía 8800 pacientes para tener un 90% de poder de detectar una diferencia absoluta de 2.9 puntos porcentuales en la mortalidad a 90 días, partiendo de una mortalidad basal estimada del 23%. La pandemia de COVID-19 interrumpió el reclutamiento y generó incertidumbre sobre la financiación futura, por lo que en agosto de 2020 el comité de gestión del ensayo, sin conocer los datos de resultados, decidió detener el reclutamiento el 31 de diciembre de 2020; la muestra revisada de 5000 pacientes mantenía un 90% de poder, pero solo para detectar una diferencia de 3.8 puntos porcentuales, es decir, con menor precisión que la planeada originalmente. Finalmente se aleatorizaron 5037 pacientes, por encima de la meta revisada. El análisis fue por intención de tratar, mediante regresión logística con la asignación de grupo como efecto fijo y la unidad de cuidados intensivos como efecto aleatorio, sin imputación de datos faltantes en el análisis primario; los análisis secundarios se ajustaron por sexo, puntaje APACHE II, presencia de sepsis y origen del ingreso a la unidad.
Población estudiada
Se aleatorizaron 5037 pacientes: 2515 al grupo BMES y 2522 al grupo salino. Los criterios de inclusión exigían que el paciente requiriera un bolo de líquido de reanimación en una hora o menos, que se esperara su permanencia en la unidad al menos hasta pasado mañana, que tuviera o fuera a tener de forma inminente un catéter arterial o venoso central, que ambos líquidos del estudio se consideraran igualmente apropiados, y que existiera al menos uno de siete signos clínicos preespecificados de necesidad de reanimación, como frecuencia cardiaca mayor de 90 latidos por minuto, presión arterial sistólica menor de 100 mmHg, presión arterial media menor de 75 mmHg, presión venosa central menor de 10 mmHg, presión de enclavamiento pulmonar menor de 12 mmHg, tiempo de llenado capilar mayor de 1 segundo o diuresis menor de 0.5 ml/kg durante al menos una hora. Los criterios de exclusión incluían edad menor de 18 años, haber recibido ya 500 ml o más de líquido de reanimación durante el ingreso actual a la unidad, contraindicación a cualquiera de los dos líquidos, necesidades específicas de fluidoterapia como quemaduras, trasplante hepático reciente o corrección de alteraciones electrolíticas concretas, traumatismo craneoencefálico o riesgo de edema cerebral, muerte inminente e inevitable, expectativa de vida menor de 90 días por la enfermedad de base, imposibilidad previsible de determinar el desenlace principal, embarazo conocido o sospechado, y participación previa en el propio estudio PLUS. Las características basales fueron similares entre los grupos: edad media de 61.9 años, un 38.7% de mujeres, un 79.0% de pacientes con ventilación mecánica al momento de la aleatorización y un 42.3% con sepsis. La gravedad se midió con el puntaje APACHE II, una escala que va de 0 a 71 puntos, donde una cifra mayor indica mayor riesgo de morir, y cuya mediana fue de 19 en ambos grupos; también se usó el puntaje SOFA, que evalúa de 0 a 4 puntos cada uno de seis sistemas orgánicos, con cifras más altas indicando mayor disfunción orgánica, y cuyas medianas en los dominios respiratorio y cardiovascular tampoco difirieron entre grupos. Un hallazgo relevante para interpretar los resultados es que, antes incluso de la aleatorización, el 55.5% de los pacientes que terminaron en el grupo BMES ya había recibido 500 ml o más de salino, y el 23.2% de los que terminaron en el grupo salino ya había recibido 500 ml o más de BMES, lo que refleja la dificultad práctica de mantener una separación completa entre ambos líquidos desde el ingreso. Los grupos resultaron comparables en todas las variables basales relevantes, sin diferencias que sugieran un desbalance capaz de sesgar el resultado. El ensayo se realizó en 53 unidades de cuidados intensivos de Australia y Nueva Zelanda, con reclutamiento entre septiembre de 2017 y diciembre de 2020, periodo que se acortó respecto de lo planeado por la disrupción que causó la pandemia de COVID-19 sobre el reclutamiento y la incertidumbre sobre la financiación. El seguimiento del desenlace principal fue de 90 días tras la aleatorización; el artículo no reporta seguimiento posterior a ese punto.
Desenlaces
El desenlace primario fue la muerte por cualquier causa dentro de los 90 días posteriores a la aleatorización, un desenlace clínicamente duro y centrado en el paciente. Los desenlaces secundarios incluyeron el nivel máximo de creatinina sérica durante los primeros 7 días, el aumento máximo de creatinina durante toda la estancia en la unidad, la necesidad de iniciar terapia de reemplazo renal, la recepción y duración del tratamiento con fármacos vasoactivos, la duración de la ventilación mecánica en la unidad, la estancia en la unidad y en el hospital, y la muerte por cualquier causa durante la estancia en la unidad, durante la hospitalización y dentro de los primeros 28 días. Los cambios en creatinina son desenlaces subrogados de función renal, mientras que la necesidad de reemplazo renal, la muerte y la duración de soporte vital son desenlaces clínicamente relevantes por sí mismos. Se examinaron además seis subgrupos preespecificados según la gravedad previa a la aleatorización, la presencia de sepsis, la existencia de lesión renal, la edad, el sexo y si el ingreso fue posquirúrgico. En cuanto a seguridad, se registraron los eventos adversos y adversos graves relacionados con el líquido del estudio, sin que su número difiriera de forma relevante entre los grupos.
Resultados
A los 90 días había muerto el 21.8% de los pacientes del grupo BMES (530 de 2433) frente al 22.0% del grupo salino (530 de 2413), una diferencia absoluta de apenas -0.15 puntos porcentuales (IC 95%, -3.60 a 3.30; p=0.90) y una razón de momios de 0.99 (IC 95%, 0.86 a 1.14). El análisis ajustado por sexo, puntaje APACHE II, sepsis y origen del ingreso arrojó el mismo resultado, al igual que el análisis con imputación múltiple de datos faltantes y el análisis de supervivencia mediante un modelo de Cox, que dio una razón de riesgos de 0.99 (IC 95%, 0.88 a 1.22). No hubo diferencia significativa en ninguno de los seis subgrupos preespecificados, con razones de momios que oscilaron entre 0.90 y 1.09 y cuyos intervalos de confianza cruzaron siempre la unidad. Al no existir diferencia en el desenlace principal, no corresponde calcular reducción de riesgo ni número necesario a tratar. Los desenlaces secundarios tampoco mostraron diferencias: la necesidad de terapia de reemplazo renal fue del 12.7% con BMES frente al 12.9% con salino (diferencia de -0.20 puntos porcentuales; IC 95%, -2.96 a 2.56), el aumento máximo de creatinina fue de 0.41 mg/dl en ambos grupos (diferencia de 0.01 mg/dl; IC 95%, -0.05 a 0.06), y los días vivo y libre de ventilación mecánica, de fármacos vasoactivos, fuera de la unidad y fuera del hospital resultaron prácticamente idénticos entre los grupos. La recepción de fármacos vasoactivos fue del 86.2% con BMES frente al 87.1% con salino (razón de momios 0.92; IC 95%, 0.78 a 1.09). En cambio, sí hubo diferencias bioquímicas esperables por el propio mecanismo de los líquidos: el pH arterial fue significativamente más alto y el cloro sérico significativamente más bajo con BMES que con salino durante los primeros 7 días, con una diferencia media de cloro de -1.99 mmol/litro (IC 95%, -2.21 a -1.76), sin que esto se tradujera en un beneficio clínico medible sobre la función renal o la supervivencia; es decir, el estudio corrige la química de la sangre, pero no cambia el desenlace del paciente. Los eventos adversos relacionados con el líquido del estudio fueron infrecuentes en ambos grupos: alteración electrolítica o del equilibrio ácido-base grave en 2 pacientes con BMES frente a 4 con salino, paro cardiaco posiblemente relacionado con el líquido en 0 frente a 1 caso, y precipitación del fármaco en el líquido en 1 frente a 0 casos, sin diferencias con significancia clínica dado lo reducido de los números. El tratamiento con el líquido asignado se suspendió antes de tiempo en el 4.1% de los pacientes con BMES y en el 5.0% con salino, principalmente por decisión clínica de cambiar el objetivo del tratamiento hacia cuidados paliativos. Un punto que merece atención es que, tras la aleatorización, el 63.0% de los pacientes del grupo BMES recibió 500 ml o más de salino de forma abierta, sobre todo para diluir medicamentos no compatibles con la solución balanceada, frente a solo el 3.5% de cruce en sentido contrario en el grupo salino; sin embargo, los análisis de sensibilidad que excluyeron a estos pacientes y el análisis post hoc por ponderación de probabilidad inversa arrojaron resultados similares a los del análisis principal, lo que hace poco probable que esta contaminación haya ocultado un beneficio real de la solución balanceada. Un análisis post hoc de futilidad, realizado cuando se había reclutado el 56% de la muestra originalmente prevista, mostró que el resultado observado ya había cruzado el límite de futilidad, lo que respalda que reclutar más pacientes difícilmente habría cambiado la conclusión.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas del ensayo destacan tres: un tamaño de muestra amplio y binacional que superó los cinco mil pacientes, un diseño doble ciego con un desenlace primario duro y centrado en el paciente, y la consistencia del resultado principal a través del análisis ajustado, la imputación múltiple y los análisis de sensibilidad frente a la contaminación entre grupos. Entre las limitaciones, también en grupos de tres, cabe señalar primero que el reclutamiento se detuvo antes de lo previsto por la pandemia de COVID-19, lo que redujo la muestra de 8800 a poco más de 5000 pacientes y amplió el intervalo de confianza del resultado principal, de modo que este sigue siendo compatible con un cambio de hasta unos 3 puntos porcentuales en la mortalidad en cualquier dirección; segundo, existió una contaminación relevante entre los brazos, tanto antes de la aleatorización, cuando una parte de los pacientes ya había recibido el líquido contrario, como después, cuando la mayoría de los pacientes con BMES recibió salino abierto por incompatibilidad de fármacos, aunque los análisis de sensibilidad no sugieren que esto haya enmascarado un beneficio real; y tercero, se registraron desviaciones de protocolo, entre ellas la aleatorización de pacientes que no cumplían criterios de elegibilidad en cerca del 3.7% de los casos y el uso del paquete de tratamiento incorrecto en aproximadamente el 1.8%, la mitad de las cuales resultó en la administración del líquido equivocado; estas desviaciones se mantuvieron en el análisis por intención de tratar sin que motivaran exclusión, lo que preserva el valor del azar original pero introduce cierto grado de dilución del efecto observado. La validez interna del ensayo es alta gracias al cegamiento y al análisis por intención de tratar, mientras que la validez externa se ve favorecida por tratarse de una población heterogénea de pacientes críticos reclutados en 53 unidades, aunque los resultados no son extrapolables a pacientes con traumatismo craneoencefálico o riesgo de edema cerebral, que fueron excluidos del estudio.
Conclusión
En pacientes adultos críticamente enfermos, cambiar la solución salina por una solución multielectrolítica balanceada no salvó más vidas ni protegió mejor los riñones. La mortalidad a 90 días fue prácticamente la misma con ambos líquidos, alrededor de 1 de cada 5 pacientes falleció en cada grupo, y tampoco hubo diferencias en la necesidad de terapia de reemplazo renal ni en el aumento de creatinina. El estudio demuestra que la solución balanceada corrige la acidosis hiperclorémica y el pH de forma medible frente al salino, pero no demuestra que esa corrección bioquímica se traduzca en menor mortalidad o menor daño renal en una población general de pacientes críticos. Los datos no permiten concluir que uno de los dos líquidos sea superior al otro para la reanimación habitual en la unidad de cuidados intensivos.