Referencia y registro
El ensayo SMART fue publicado por Semler MW y colaboradores, del Grupo Pragmático de Investigación en Cuidados Críticos de la Universidad de Vanderbilt, en The New England Journal of Medicine en 2018 (factor de impacto: consultar aparte). El estudio combinó dos protocolos registrados por separado, SMART-MED y SMART-SURG, bajo los números NCT02444988 y NCT02547779 respectivamente. La financiación provino del Instituto Vanderbilt para la Investigación Clínica y Traslacional, a través de fondos públicos del Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Traslacionales, sin participación de ningún fabricante de soluciones cristaloides. Varios investigadores recibieron además financiamiento de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos para líneas de trabajo relacionadas con su labor académica habitual, ajenas al patrocinio del ensayo. Entre los conflictos de interés declarados fuera del trabajo presentado destacan los de Todd W. Rice, autor principal del grupo, quien reporta honorarios personales de Avisa Pharma y de Cumberland Pharmaceuticals; los de Wesley Self, con honorarios de varias compañías farmacéuticas y de diagnóstico; y los de Addison May y Liza Weavind, con financiamiento de Atoxbio y de Medtronic respectivamente. Ninguno de estos vínculos corresponde a fabricantes de solución salina, lactato de Ringer o Plasma-Lyte A, y la mayoría de los coautores, incluido Matthew Semler, primer firmante, no declaró ningún conflicto relevante.
Pregunta de investigación
La población estudiada fueron adultos de 18 años o más ingresados en cinco unidades de cuidados intensivos de un centro académico estadounidense, sin restricción por diagnóstico de ingreso. La intervención fue el uso de cristaloides balanceados isotónicos, lactato de Ringer o Plasma-Lyte A, según la preferencia del médico tratante, para toda administración intravenosa de cristaloide durante la estancia en la unidad. El comparador fue la solución salina al 0,9%, empleada de la misma manera. El desenlace evaluado fue la aparición de un evento renal adverso mayor dentro de los 30 días, MAKE30, definido como el compuesto de muerte por cualquier causa, inicio de una nueva terapia de reemplazo renal o disfunción renal persistente, entendida como una creatinina final igual o superior al 200% del valor basal, con censura en el alta hospitalaria o a los 30 días, lo que ocurriera primero. Los investigadores plantearon como hipótesis que los cristaloides balanceados reducirían la incidencia de este compuesto frente a la solución salina. El diseño fue un ensayo clínico aleatorizado pragmático, por conglomerados, con múltiples periodos de cruce, abierto y de superioridad. Pragmático porque reprodujo la práctica clínica habitual, con criterios de inclusión mínimos y sin necesidad de consentimiento informado individual, autorizado mediante dispensa del comité de ética. Por conglomerados porque la unidad de aleatorización no fue el paciente sino la unidad de cuidados intensivos completa. De múltiples cruces porque cada unidad alternó repetidamente entre ambos cristaloides a lo largo del estudio, y no solo una vez. Abierto porque pacientes, médicos e investigadores conocían en todo momento qué solución estaba asignada a cada unidad. De superioridad porque buscó demostrar que un cristaloide era mejor que el otro, no que ambos fueran equivalentes.
Diseño metodológico
La arquitectura del ensayo fue de conglomerados con cruce múltiple: cada mes calendario, cada unidad de cuidados intensivos recibía la asignación de administrar únicamente solución salina o únicamente cristaloides balanceados, y esa asignación se alternaba mes a mes durante todo el periodo de reclutamiento. Este diseño difiere del cruzado individual clásico, porque quien cambia de exposición no es el paciente sino la unidad completa, y del paralelo, porque una misma unidad pasa por ambos brazos en momentos distintos. Tres unidades que recibían la mayoría de sus pacientes desde el servicio de urgencias fueron aleatorizadas de forma conjunta, al igual que las dos unidades que recibían la mayoría desde quirófano, para poder coordinar el cristaloide utilizado antes del ingreso. La aleatorización al nivel de la unidad, y no del paciente, tiene bajo riesgo de sesgo de selección individual, porque todo paciente ingresado en un periodo determinado recibía la misma asignación sin posibilidad de que el investigador eligiera. El diseño abierto sí introduce riesgo de sesgo de desempeño y de detección, porque el clínico conocía la solución asignada, lo que pudo influir sobre todo en decisiones subjetivas como el momento de iniciar terapia de reemplazo renal, mientras que los desenlaces de muerte y de creatinina son más objetivos y menos susceptibles a esta influencia. El tamaño de muestra se calculó inicialmente para 8000 pacientes en 60 unidad-meses, buscando detectar una diferencia relativa del 12% asumiendo una incidencia del 22,0% del desenlace primario en el grupo salino. Al obtener datos observacionales propios que sugerían una incidencia más cercana al 15,0%, los investigadores, en coordinación con el comité independiente de monitorización de datos y seguridad, ampliaron la duración a 82 unidad-meses para no perder poder estadístico. Con cerca de 14.000 pacientes esperados se alcanzaba un poder del 90%, es decir un 90% de probabilidad de detectar la diferencia si esta existía realmente, con un error tipo I de 0,05, para una diferencia relativa del 12%, equivalente a 1,9 puntos porcentuales absolutos; el reclutamiento final superó ese objetivo, con 15.802 pacientes incluidos. El análisis fue por intención de tratar, es decir que cada paciente se analizó según la asignación de la unidad en la que fue enrolado, independientemente de si recibió después cristaloide no asignado por un cruce mensual durante su estancia.
Población estudiada
Se incluyeron 15.802 pacientes: 7942 en el grupo de cristaloides balanceados y 7860 en el grupo salino. Los criterios de inclusión se limitaron a tener 18 años o más y estar ingresado en una de las cinco unidades participantes, médica, quirúrgica, cardiaca, neurológica o de trauma, durante el periodo de estudio; los pacientes reingresados podían participar nuevamente. No se aplicaron criterios de exclusión adicionales, salvo que los pacientes admitidos desde urgencias a una planta que no fuera de cuidados intensivos se incorporaron a un ensayo paralelo distinto centrado en pacientes no críticos. La mediana de edad fue de 58 años, con un 57,6% de varones y un 80,4% de raza blanca en ambos grupos. Más de un tercio de los pacientes recibía ventilación mecánica y una cuarta parte vasopresores en el momento de la inclusión, lo que retrata una población de gravedad considerable. Alrededor del 17,5% tenía enfermedad renal crónica en estadio 3 o superior y cerca del 5% había recibido terapia de reemplazo renal antes del ingreso; ambas condiciones son relevantes porque predisponen a un peor desenlace renal independientemente del cristaloide recibido. Los grupos fueron comparables en todas las características basales registradas, sin diferencias estadísticamente significativas entre ellos, lo que respalda que el efecto observado no se debe a un desequilibrio inicial entre brazos. El estudio se realizó en un único centro académico, el Centro Médico de la Universidad de Vanderbilt en Nashville, Estados Unidos. El reclutamiento se extendió del 1 de junio de 2015 al 30 de abril de 2017, un periodo más largo de lo previsto inicialmente porque la incidencia real del desenlace primario resultó menor a la asumida en el cálculo original de muestra. El seguimiento para el desenlace primario fue de 30 días desde la inclusión, censurado en el alta hospitalaria si esta ocurría antes; para la mortalidad se registró también un dato adicional a 60 días.
Desenlaces
El desenlace primario fue la proporción de pacientes con un evento renal adverso mayor dentro de los 30 días, MAKE30, compuesto por muerte de cualquier causa, inicio de una nueva terapia de reemplazo renal o disfunción renal persistente, definida esta última como una creatinina final igual o superior al 200% del valor basal, todo censurado al alta hospitalaria o a los 30 días, lo que ocurriera antes. Es un desenlace clínicamente relevante en su componente de muerte y de terapia de reemplazo renal, y parcialmente subrogado en su componente de creatinina, aunque el grupo de trabajo del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales de Estados Unidos lo recomienda como desenlace centrado en el paciente para ensayos de fase 3 en lesión renal aguda. Los desenlaces secundarios clínicos incluyeron mortalidad hospitalaria antes del alta de la unidad, a 30 días y a 60 días, así como días vivo y libre de estancia en cuidados intensivos, de ventilación mecánica, de vasopresores y de terapia de reemplazo renal durante los 28 días posteriores a la inclusión; estos últimos son relevantes porque reflejan no solo si el paciente sobrevive, sino cuánta carga terapéutica recibe. Los desenlaces renales secundarios incluyeron la nueva terapia de reemplazo renal por separado, la disfunción renal persistente por separado, la lesión renal aguda de estadio 2 o superior según los criterios KDIGO, definida como un aumento de creatinina de al menos 0,3 mg/dl respecto a un valor previo tras la inclusión junto con alcanzar al menos el 200% del valor basal, o bien un valor mayor a 4,0 mg/dl con un incremento de al menos 0,3 mg/dl, y también la creatinina más alta durante la hospitalización, el cambio respecto al valor basal y la creatinina final antes del alta. No se definió un perfil de seguridad como categoría separada, dado que ambas soluciones son fluidos estándar ya utilizados de forma rutinaria en la práctica; el perfil de seguridad del estudio se expresa, en la práctica, a través de los propios desenlaces renales y de mortalidad.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 1139 de 7942 pacientes del grupo de cristaloides balanceados (14,3%) frente a 1211 de 7860 del grupo salino (15,4%), con una razón de momios condicional de 0,90 (IC 95%, 0,82 a 0,99; p = 0,04) y una razón de momios marginal de 0,91 (IC 95%, 0,84 a 0,99). La diferencia absoluta fue de 1,1 puntos porcentuales a favor de los cristaloides balanceados; los propios autores tradujeron esta diferencia a una frecuencia clínica práctica, estimando que usar cristaloides balanceados en lugar de solución salina podría evitar un evento renal adverso mayor por cada 94 pacientes tratados en una unidad de cuidados intensivos. Seis análisis de sensibilidad preespecificados, que abordaron la contaminación por cruce mensual, los datos faltantes de creatinina basal y distintas restricciones de la población analizada, mostraron resultados consistentes, con razones de momios entre 0,87 y 0,93. Ningún componente individual del compuesto alcanzó significación estadística por separado: la mortalidad hospitalaria a 30 días fue del 10,3% frente al 11,1% (razón de momios ajustada 0,90; IC 95%, 0,80 a 1,01; p = 0,06), la nueva terapia de reemplazo renal ocurrió en el 2,5% frente al 2,9% (razón de momios 0,84; IC 95%, 0,68 a 1,02; p = 0,08), y la disfunción renal persistente en el 6,4% frente al 6,6% (razón de momios 0,96; IC 95%, 0,84 a 1,11; p = 0,60). Entre los desenlaces secundarios, los días libres de terapia de reemplazo renal en los primeros 28 días favorecieron a los cristaloides balanceados (razón de momios 1,11; IC 95%, 1,02 a 1,20; p = 0,01), mientras que los días libres de estancia en cuidados intensivos, de ventilación mecánica y de vasopresores no mostraron diferencias significativas. La lesión renal aguda de estadio 2 o superior tras la inclusión fue numéricamente menor con cristaloides balanceados (10,7% frente a 11,5%; p = 0,09), sin alcanzar significación. En los análisis de subgrupos preespecificados, el beneficio de los cristaloides balanceados fue mayor entre los pacientes con sepsis, en quienes el compuesto primario ocurrió en el 33,8% frente al 38,9% de los casos (razón de momios 0,80; IC 95%, 0,67 a 0,94; interacción p = 0,01), y de forma separada la mortalidad a 30 días en este subgrupo fue del 25,2% con cristaloides balanceados frente al 29,4% con solución salina (razón de momios ajustada 0,80; IC 95%, 0,67 a 0,97; p = 0,02). En pacientes con lesión cerebral traumática, el efecto se invirtió numéricamente sin alcanzar significación (razón de momios 1,09; IC 95%, 0,81 a 1,47; p = 0,58; interacción p = 0,24), un hallazgo que conviene interpretar con cautela porque el protocolo permitía usar solución salina en estos pacientes al margen de la asignación de su unidad. En pacientes con terapia de reemplazo renal previa al ingreso, el compuesto primario fue menor con cristaloides balanceados (12,2% frente a 18,4%; razón de momios 0,61; IC 95%, 0,41 a 0,91; p = 0,01), aunque la interacción global por categoría de función renal no alcanzó significación estadística, por lo que este hallazgo de subgrupo es generador de hipótesis y no confirmatorio. No hubo un registro de abandonos en el sentido tradicional, propio de un ensayo pragmático basado en historia clínica electrónica y sin consentimiento informado individual; la principal limitación de datos fue la ausencia de mediciones de creatinina en el 5,5% de los pacientes del grupo balanceado y el 5,9% del grupo salino durante el periodo de seguimiento, para quienes se aplicaron métodos de estimación e imputación.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Tres fortalezas destacan en este ensayo: una muestra amplia que otorgó potencia suficiente para detectar diferencias pequeñas, una aleatorización a nivel de unidad que minimizó el sesgo de selección al incluir prácticamente a todo paciente ingresado, y una entrega temprana del cristaloide asignado gracias a la coordinación con urgencias y quirófano, lo que mejoró la validez interna del efecto observado. En contraposición, tres limitaciones son relevantes: el diseño abierto, que expuso al sesgo de desempeño y de detección, sobre todo en decisiones subjetivas como iniciar terapia de reemplazo renal; la realización en un único centro académico, que limita la validez externa a otros entornos con distinta disponibilidad de personal o de protocolos; y la censura de los eventos en el alta hospitalaria, que pudo subestimar la mortalidad real a 30 días y sobrestimar la disfunción renal persistente en pacientes dados de alta tempranamente con una creatinina aún elevada. A esto se añade que la posibilidad de usar solución salina en pacientes con lesión cerebral traumática, independientemente del brazo asignado, impide extraer conclusiones sobre esta población específica. No se describieron desviaciones de protocolo que motivaran exclusión de pacientes del análisis por intención de tratar; la única fuente de contaminación identificada, la exposición a cristaloide no asignado tras un cruce mensual en pacientes que permanecían ingresados, se mantuvo en el análisis principal y se abordó específicamente en los análisis de sensibilidad, con resultados congruentes con el hallazgo principal.
Conclusión
En adultos críticamente enfermos, usar cristaloides balanceados en lugar de solución salina redujo la incidencia del compuesto de muerte, nueva terapia de reemplazo renal o disfunción renal persistente a 30 días, sin que la mortalidad por sí sola, la terapia de reemplazo renal por sí sola o la disfunción renal persistente por sí sola alcanzaran significación estadística de forma individual. El estudio demuestra que el tipo de cristaloide utilizado en cuidados intensivos importa para el riñón, aunque no permite afirmar con la misma solidez que reduce la mortalidad por sí misma. Tampoco permite concluir nada sobre la superioridad de un cristaloide balanceado específico frente a otro, ni sobre su uso en pacientes con lesión cerebral traumática, dos preguntas que el propio diseño del ensayo dejó sin resolver.