Referencia y registro
El ensayo SALT-ED fue publicado por Self WH y colaboradores, del Vanderbilt University Medical Center, en el New England Journal of Medicine en 2018 (factor de impacto: consultar aparte), y está registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT02614040. Se financió con fondos públicos e institucionales estadounidenses: el Vanderbilt Institute for Clinical and Translational Research a través de un Clinical and Translational Science Award de los Institutos Nacionales de Salud (NIH), más subvenciones del Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre, del Vanderbilt Center for Kidney Disease y del Departamento de Asuntos de los Veteranos; ningún fabricante de cristaloides participó en el financiamiento. Entre los conflictos de interés declarados, el Dr. Self reportó honorarios de asesoría de Venaxis, Cempra Pharmaceuticals, Ferring Pharmaceuticals y BioTest AG, honorarios de consultoría de Abbott Point of Care, y apoyo no financiero de viaje de Gilead Sciences, todos fuera del trabajo enviado. El Dr. Rice, autor principal responsable de la correspondencia, reportó honorarios de consultoría de Cumberland Pharmaceuticals y Avisa Pharma, también ajenos al trabajo enviado. Los doctores Lindsell y Siew declararon únicamente financiamiento público relacionado con la conducción del estudio, y el resto de los autores, Bernard, Byrne, Collins, Ehrenfeld, Shaw, Slovis, Wanderer y Wang, no declararon ningún conflicto. Ninguno de estos vínculos económicos guarda relación con los productores de las soluciones cristaloides comparadas en el ensayo.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más, de raza blanca, negra u otra según fue registrada por el propio paciente o su representante en el expediente clínico, atendidos en el servicio de urgencias de un único hospital académico de Nashville, Estados Unidos. La intervención consistió en cristaloides balanceados, es decir, solución de Ringer lactato o Plasma-Lyte A, administrados según el criterio habitual del médico tratante en cuanto a volumen y velocidad de infusión; el protocolo únicamente determinaba el tipo de líquido disponible ese mes, no la dosis ni la duración, de modo que la cantidad total infundida quedó a discreción clínica. El comparador fue la solución salina al 0.9 por ciento, administrada de la misma manera pragmática. El desenlace principal fueron los días libres de hospital hasta el día 28, entendidos como los días que el paciente pasó vivo y fuera del hospital entre la visita índice a urgencias y el día 28 posterior. Los investigadores plantearon la hipótesis de que los cristaloides balanceados acortarían la estancia hospitalaria y reducirían los eventos renales adversos frente a la solución salina. El estudio fue un ensayo clínico aleatorizado pragmático, unicéntrico, abierto y de superioridad, con un diseño de cruce múltiple por conglomerados: en vez de asignar a cada paciente por separado, se asignó a todo el servicio de urgencias, como bloque único, a administrar un solo tipo de cristaloide durante un mes calendario completo, alternando entre balanceados y salino mes tras mes. Ser unicéntrico significa que toda la evidencia proviene de un solo hospital, lo que favorece la coherencia interna pero limita la representatividad frente a un diseño multicéntrico. Abierto implica que médicos y pacientes conocían en todo momento qué líquido se estaba usando ese mes. Buscar superioridad significa que el objetivo era demostrar que un tipo de cristaloide era mejor que el otro, no simplemente que no era peor.
Diseño metodológico
La arquitectura específica del ensayo, un diseño de cruce múltiple por conglomerados, funcionó así: el conglomerado no fue el paciente individual sino el servicio de urgencias completo, que cambió de cristaloide asignado cada mes durante 16 meses consecutivos, entre enero de 2016 y abril de 2017. El primer mes se determinó mediante aleatorización simple generada por computadora, y los 15 meses restantes alternaron de forma predecible entre balanceados y salino. Este esquema conlleva un riesgo de sesgo particular: como no hubo aleatorización individual continua, factores estacionales o cambios en la práctica clínica a lo largo de los 16 meses pudieron coincidir con determinados periodos de asignación y confundir el efecto observado; los autores intentaron mitigar este riesgo ajustando los modelos estadísticos por el tiempo transcurrido desde el inicio del ensayo. El diseño abierto añade un riesgo adicional, aunque limitado, porque el desenlace primario y el desenlace renal clave se basan en datos relativamente objetivos, como la fecha de alta y los valores de creatinina, poco susceptibles a la subjetividad del evaluador, aunque decisiones como el momento del alta hospitalaria sí podrían verse influidas por el conocimiento del tratamiento asignado. El tamaño de muestra se calculó para detectar una diferencia de al menos 0.5 días libres de hospital entre grupos, asumiendo una media de 24 más menos 4 días en el grupo salino, con más del 90 por ciento de poder estadístico y un error tipo I de 0.05; se estimó enrolar cerca de 14,000 pacientes en 16 meses, y finalmente se incluyeron 13,347, una cifra cercana a la proyectada que no comprometió el poder del estudio. El poder estadístico superior al 90 por ciento significa que, si existiera una diferencia real de 0.5 días o más entre grupos, el estudio tenía una probabilidad mayor al 90 por ciento de detectarla como estadísticamente significativa. El análisis principal fue por intención de tratar, es decir, se analizó a cada paciente según el cristaloide que se le asignó ese mes, independientemente de si recibió líquidos fuera de protocolo, lo que preserva el balance generado por la asignación; de forma complementaria se realizó un análisis por protocolo, restringido a quienes recibieron exclusivamente el líquido asignado.
Población estudiada
Se analizaron 13,347 pacientes: 6,708 (50.3%) asignados a cristaloides balanceados y 6,639 (49.7%) a solución salina. Los criterios de inclusión fueron ser adulto de 18 años o más, haber recibido al menos 500 mililitros de cristaloides isotónicos intravenosos en urgencias, y quedar hospitalizado fuera de la unidad de cuidados intensivos. Se excluyó a quienes recibieron menos de 500 mililitros de cristaloides, por considerarse una dosis de exposición insuficiente a la intervención (3,689 pacientes), y a quienes fueron admitidos a cuidados intensivos desde urgencias, ya que se consideraron críticamente enfermos y se enrolaron en el ensayo paralelo SMART, dedicado específicamente a esa población (2,913 pacientes). Las características basales fueron similares entre grupos: edad mediana de 54 años (rango intercuartílico, 37 a 67) frente a 53 años (37 a 67); sexo femenino en 52.3% frente a 50.9%; y una carga de comorbilidades similar medida con el índice de Elixhauser, una puntuación que resume el número y la gravedad de enfermedades concurrentes, con un rango de menos 19 a 89, donde valores más altos se asocian a mayor riesgo de muerte intrahospitalaria; la mediana fue de 7 (rango intercuartílico, 3 a 14) en ambos grupos. La creatinina basal también fue comparable, con una mediana de 0.84 miligramos por decilitro frente a 0.85. La única diferencia estadísticamente significativa entre grupos fue en el sodio (P=0.006) y el cloro (P=0.003) séricos medidos al llegar a urgencias, un hallazgo esperable porque para ese momento algunos pacientes ya habían empezado a recibir el líquido asignado, y no un desbalance basal real entre los grupos. Los grupos resultaron homogéneos gracias al gran tamaño de la muestra. El estudio se realizó en un único centro, el servicio de urgencias académico de tercer nivel del Vanderbilt University Medical Center, en Nashville, Estados Unidos, con aproximadamente 75,000 visitas anuales, y los pacientes fueron hospitalizados en pisos de medicina o cirugía general fuera de la unidad de cuidados intensivos. El reclutamiento se extendió del 1 de enero de 2016 al 30 de abril de 2017, un total de 16 meses sin pausas, aunque un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad revisó los resultados a la mitad del periodo y recomendó continuar el ensayo según lo planeado. El seguimiento se extendió hasta el día 28 para el desenlace primario y hasta el alta hospitalaria o el día 30, lo que ocurriera primero, para los desenlaces renales, sin seguimiento posterior al alta de la hospitalización índice.
Desenlaces
El desenlace primario fueron los días libres de hospital hasta el día 28, un compuesto que combina la mortalidad intrahospitalaria con la duración de la estancia: a los pacientes que murieron durante la hospitalización índice o que permanecieron internados más de 28 días se les asignó un valor de cero días libres de hospital, mientras que a quienes egresaron con vida antes del día 28 se les calculó como 28 menos los días de estancia. Se definieron tres desenlaces secundarios clave. El primero, eventos adversos renales mayores dentro de 30 días, es un compuesto de muerte por cualquier causa, inicio de nueva terapia de reemplazo renal, o disfunción renal persistente, entendida como una elevación de la creatinina final a 200% o más del valor basal, todo ello censurado al alta hospitalaria o a los 30 días, lo que ocurriera primero. El segundo, lesión renal aguda de estadio 2 o superior, se definió según los criterios de creatinina de la clasificación KDIGO: una creatinina máxima de al menos el doble del valor basal, un incremento hasta 4 miligramos por decilitro o más con un aumento absoluto de al menos 0.5 miligramos por decilitro, o el inicio de terapia de reemplazo renal. El tercero fue la muerte intrahospitalaria, definida como el fallecimiento antes del alta, independientemente de la duración de la estancia. También se registraron desenlaces exploratorios adicionales, como la estancia hospitalaria entre los sobrevivientes, el uso de ventilación mecánica y de vasopresores, los días libres de unidad de cuidados intensivos, y las concentraciones de cloro y bicarbonato séricos tras la infusión. El desenlace primario y la muerte intrahospitalaria son desenlaces clínicamente relevantes para el paciente; el compuesto de eventos renales mayores combina un desenlace duro, la muerte, con desenlaces intermedios o subrogados, como la elevación de creatinina o el inicio de diálisis, mientras que las concentraciones de cloro y bicarbonato son marcadores fisiológicos subrogados que reflejan el efecto de cada líquido sobre el equilibrio ácido-base, pero no un daño clínico directo. El ensayo no definió un perfil de seguridad tradicional separado; los eventos relevantes de seguridad quedaron capturados dentro de los desenlaces renales y de mortalidad ya descritos.
Resultados
Los días libres de hospital no difirieron entre grupos: la mediana fue de 25 días (rango intercuartílico, 22 a 26) tanto con cristaloides balanceados como con solución salina, con un odds ratio ajustado de 0.98 (IC 95%, 0.92 a 1.04; P=0.41). En cambio, los cristaloides balanceados sí redujeron la incidencia de eventos adversos renales mayores dentro de 30 días frente a la solución salina: 315 de 6,708 pacientes (4.7%) frente a 370 de 6,639 (5.6%), con un odds ratio ajustado de 0.82 (IC 95%, 0.70 a 0.95; P=0.01), es decir, aproximadamente 1 de cada 18 pacientes tratados con solución salina presentó este desenlace compuesto, frente a cerca de 1 de cada 21 con cristaloides balanceados. Cada componente del compuesto favoreció numéricamente a los cristaloides balanceados: muerte en 94 (1.4%) frente a 102 (1.5%); nueva terapia de reemplazo renal en 18 de 6,582 (0.3%) frente a 31 de 6,530 (0.5%); y creatinina final de 200% o más del valor basal en 253 de 6,582 (3.8%) frente a 293 de 6,530 (4.5%). La lesión renal aguda de estadio 2 o superior no mostró diferencia significativa: 528 de 6,582 (8.0%) frente a 560 de 6,530 (8.6%), con un odds ratio ajustado de 0.91 (IC 95%, 0.80 a 1.03; P=0.14). Tampoco hubo diferencia en la mortalidad intrahospitalaria: 95 (1.4%) frente a 105 (1.6%), con un odds ratio ajustado de 0.88 (IC 95%, 0.66 a 1.16; P=0.36). Entre los desenlaces exploratorios, tras la infusión los pacientes con cristaloides balanceados tuvieron menor cloro y mayor bicarbonato sérico que quienes recibieron solución salina, diferencia que persistió varios días de hospitalización; la hipercloremia, definida como cloro sérico mayor a 110 mmol por litro, ocurrió en 15.2% frente a 19.3% (odds ratio ajustado, 0.77; IC 95%, 0.71 a 0.85; P menor a 0.01), y la acidemia, definida como bicarbonato sérico menor a 20 mmol por litro, en 24.9% frente a 28.0% (odds ratio ajustado, 0.85; IC 95%, 0.79 a 0.92; P menor a 0.01). El resto de los desenlaces exploratorios, como estancia entre sobrevivientes, uso de ventilación mecánica o de vasopresores, y días libres de unidad de cuidados intensivos, no mostraron diferencias significativas entre grupos. Los análisis de subgrupos, preespecificados para evaluar heterogeneidad del efecto según creatinina, cloro y bicarbonato basales en urgencias, edad, tipo de admisión y volumen de cristaloide recibido, mostraron un efecto consistente sobre los días libres de hospital en todos los estratos; para los eventos renales, los pacientes que llegaron a urgencias con disfunción renal, creatinina de 1.5 miligramos por decilitro o más, o con hipercloremia, cloro mayor a 110 mmol por litro, parecieron obtener el mayor beneficio de los cristaloides balanceados. En un subgrupo de 1,274 pacientes que ya cumplían criterios de lesión renal aguda de estadio 2 o superior al llegar a urgencias, la incidencia de eventos renales mayores durante la hospitalización fue de 28.0% con cristaloides balanceados frente a 37.6% con solución salina (P menor a 0.001), lo que sugiere una resolución más frecuente de la lesión renal con el líquido balanceado; al ser un hallazgo de subgrupo, sin corrección para comparaciones múltiples, debe interpretarse como generador de hipótesis y no como prueba definitiva. Los análisis de sensibilidad, que ajustaron por efecto de periodo y que limitaron la población a pacientes sin enfermedad renal terminal, a quienes tenían creatinina basal medida directamente, o a la primera visita a urgencias entre pacientes únicos, arrojaron resultados similares al análisis principal, al igual que el análisis por protocolo, restringido a los 11,780 pacientes que recibieron exclusivamente el cristaloide asignado. La adherencia al tratamiento asignado fue alta: 88.3% de los pacientes recibió únicamente el líquido de su grupo, con 92.8% de adherencia completa en el grupo salino frente a 83.8% en el grupo de cristaloides balanceados, diferencia explicable porque en los meses de cristaloides balanceados los médicos podían elegir entre Ringer lactato y Plasma-Lyte A, y en ocasiones recurrieron a solución salina de rescate. Al tratarse de un diseño pragmático con datos extraídos del expediente electrónico, no se reportan abandonos del estudio en el sentido clásico ni eventos adversos que motivaran la suspensión individual del tratamiento.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas del ensayo destacan su diseño pragmático, embebido en la práctica clínica real de un servicio de urgencias, lo que favorece la validez externa; su tamaño de muestra amplio, con más de 13,000 pacientes; y la alta adherencia al cristaloide asignado, cercana al 90%. Entre las limitaciones se cuentan, primero, que la asignación se hizo por mes calendario y no por paciente individual, lo que introduce un riesgo de sesgo de selección temporal si algún factor estacional o cambio de práctica clínica coincidió con determinados meses de asignación; segundo, que el diseño fue abierto, sin cegamiento de pacientes ni médicos, lo que introduce un riesgo de sesgo de desempeño y de detección, aunque atenuado porque los desenlaces principales se basan en datos objetivos del expediente, como fechas de alta y valores de creatinina; y tercero, que al ser un ensayo unicéntrico con datos limitados al expediente electrónico y sin seguimiento posterior al alta índice, no es posible conocer desenlaces renales o de mortalidad a más largo plazo, ni descartar por completo variables de confusión no medidas. La validez interna es razonable gracias al ajuste estadístico por características basales y por tiempo transcurrido, pero queda por debajo de la que ofrecería un ensayo aleatorizado individual y cegado. La validez externa es alta dentro del contexto de un servicio de urgencias con atención pragmática y no seleccionada, aunque su generalización a otros países o sistemas de salud con distinta disponibilidad de cristaloides balanceados debe hacerse con cautela, al provenir de un solo centro académico estadounidense.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los proporciona el artículo, sino que se derivaron a partir de los datos que este ofrece. Para la hipercloremia tras la infusión, con una incidencia de 19.3% en el grupo salino y 15.2% en el grupo de cristaloides balanceados, la reducción absoluta del riesgo es de 4.1 puntos porcentuales, lo que equivale a un número necesario a tratar de aproximadamente 25 pacientes con cristaloides balanceados en lugar de solución salina para evitar un caso adicional de hipercloremia, y a una reducción relativa del riesgo cercana al 21%. Para la acidemia tras la infusión, con una incidencia de 28.0% en el grupo salino y 24.9% en el grupo balanceado, la reducción absoluta del riesgo es de 3.1 puntos porcentuales, con un número necesario a tratar de aproximadamente 32 pacientes y una reducción relativa del riesgo cercana al 11%. En términos de frecuencia natural, esto significa que, de cada 25 a 32 pacientes tratados con cristaloides balanceados en vez de solución salina, se evita aproximadamente un caso adicional de alteración electrolítica significativa. Estos cálculos se refieren a desenlaces fisiológicos subrogados, no a desenlaces clínicos duros, por lo que su relevancia debe interpretarse como un dato mecanístico de apoyo y no como una medida de beneficio clínico directo.
Conclusión
En pacientes no críticamente enfermos tratados con líquidos intravenosos en urgencias, los cristaloides balanceados no acortan el tiempo hasta el alta hospitalaria frente a la solución salina, pero sí reducen la incidencia de eventos adversos renales mayores: protegen más el riñón sin adelantar el alta. El estudio demuestra, con significancia estadística, que la elección de cristaloide no modifica los días libres de hospital hasta el día 28, y que los cristaloides balanceados disminuyen la incidencia combinada de muerte, nueva terapia de reemplazo renal o disfunción renal persistente dentro de los primeros 30 días. No permite concluir que los cristaloides balanceados reduzcan por sí solos la mortalidad intrahospitalaria ni la lesión renal aguda de estadio 2 o superior consideradas de forma individual, pues ninguna de las dos alcanzó significancia estadística propia.