Referencia y registro
Ensayo BEAT Tuberculosis, con F. Conradie como primera autora, publicado en The New England Journal of Medicine en el número del 25 de junio de 2026, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Está registrado como NCT04062201. Lo financiaron la U.S. Agency for International Development y los departamentos de salud provinciales sudafricanos, sin financiación de la industria. La mayoría de los autores, incluida la primera autora y correspondiente, no declaró conflictos; entre los vínculos menores, un coautor participa en un comité de monitorización de datos de Otsuka Pharmaceutical, fabricante del delamanid de la pauta, y otra coautora contribuyó como consultora al manual de la Organización Mundial de la Salud que recomienda este régimen. Se trata, en conjunto, de un ensayo independiente y de financiación pública.
Pregunta de investigación
La población fueron personas de 6 años o más con tuberculosis pulmonar resistente a rifampicina, con o sin resistencia añadida a isoniacida o a fluoroquinolonas, incluidas mujeres embarazadas o en lactancia, un grupo habitualmente excluido de los ensayos. La raza, declarada por los participantes, fue negra en el 76.9%, mixta en el 22.3% y blanca en el 0.7%. La intervención fue una estrategia de seis meses con bedaquilina, linezolid, delamanid y levofloxacino o clofazimina o ambos, ajustada según la sensibilidad a fluoroquinolonas. El comparador fue el tratamiento estándar vigente en Sudáfrica, administrado durante nueve meses o más. El desenlace primario de eficacia fue un desenlace exitoso, es decir, curación o finalización del tratamiento, al final del tratamiento y a las 76 semanas. La hipótesis era de no inferioridad. Fue un ECA de fase 3, abierto, pragmático y de no inferioridad: abierto significa que participantes y personal conocían la asignación, pragmático que se realizó en condiciones cercanas a la práctica habitual del programa nacional, y de no inferioridad, que buscaba demostrar que la estrategia corta no es peor que el estándar dentro de un margen preespecificado.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos con asignación 1:1 mediante un sistema web con bloques de tamaño variable, ocultación de la secuencia y estratificación por centro y por estado respecto al virus de la inmunodeficiencia humana, lo que hace improbable el sesgo de selección. El carácter abierto es la principal fuente de sesgo y era inevitable por el distinto número de fármacos y la distinta duración de las dos estrategias; se mitigó con definiciones de desenlace basadas en cultivos y una monitorización independiente. El margen de no inferioridad se fijó en 10 puntos porcentuales, considerándose no inferior la estrategia si el límite superior del intervalo de confianza del 95% para la diferencia de riesgo quedaba por debajo de ese valor. El análisis principal de eficacia fue por intención de tratar, con ponderación de Mantel-Haenszel para estimar la diferencia de riesgo entre grupos. La seguridad se evaluó en quienes recibieron al menos una dosis.
Población estudiada
De 432 personas evaluadas, 403 se aleatorizaron entre agosto de 2019 y octubre de 2022 en dos centros urbanos de Sudáfrica, con 203 asignadas a la estrategia de seis meses y 200 al control; la población por intención de tratar fue de 202 y 200, tras excluir a una persona aleatorizada por error que nunca inició el tratamiento. Las características basales estaban equilibradas. La mediana de edad era de 35 años, el 7.4% tenía entre 8 y 17 años, el 42.2% eran mujeres y el 50.9% vivía con el virus de la inmunodeficiencia humana. El índice de masa corporal era menor de 18.5 en el 41.4%, y 9 mujeres estaban embarazadas al inicio; la resistencia a fluoroquinolonas se halló en el 21.1%. Estas características importan porque el ensayo buscaba precisamente poblaciones prioritarias en las que otras pautas de seis meses con pretomanid están contraindicadas. El ámbito fue el programa nacional de tuberculosis, con soporte comunitario para la adherencia. El seguimiento fue de 76 semanas, con pocas pérdidas.
Desenlaces
El desenlace primario de eficacia, clínicamente relevante, fue un desenlace exitoso, definido como curación o finalización del tratamiento, al final del tratamiento y a las 76 semanas, según las definiciones de la Organización Mundial de la Salud; la curación exigía adherencia adecuada y dos cultivos de esputo negativos. Un desenlace no exitoso incluía el fracaso terapéutico, la muerte, la pérdida de seguimiento o la ausencia de evaluación. El desenlace primario de seguridad fue un evento adverso de grado 3 o superior. Entre los secundarios estuvieron el tiempo hasta la conversión estable del cultivo, la recurrencia, la adquisición de resistencia a bedaquilina y un desenlace combinado de eficacia y seguridad. Los intervalos de los secundarios no se ajustaron por multiplicidad.
Resultados
El desenlace exitoso se observó en 174 de 202 participantes con la estrategia de seis meses, el 86.1%, y en 172 de 200 con el control, el 86.0%, con una diferencia de riesgo ajustada de -0.2 puntos porcentuales (IC 95%, -6.9 a 6.5; p=0.001 para no inferioridad); al ser prácticamente idéntica la eficacia y tratarse de un diseño de no inferioridad, no procede calcular medidas relativas ni número necesario a tratar. Un análisis de sensibilidad que reclasificó todas las pérdidas de seguimiento como desenlaces no exitosos fue concordante. El fracaso terapéutico ocurrió en el 3.5% frente al 5.0% y la recurrencia en el 5.0% frente al 2.0%. En seguridad, un evento adverso de grado 3 o superior durante el tratamiento ocurrió en el 31.2% con la estrategia de seis meses y en el 37.0% con el control, sin diferencia significativa, y fallecieron 10 participantes, el 5.0%, en cada grupo. El evento adverso grave más frecuente fue la anemia atribuida al linezolid, en el 16.3% frente al 14.5%, que requirió transfusión en el 9.9% frente al 5.5% y se manejó interrumpiendo brevemente el fármaco. La neuritis óptica que llevó a suspender el linezolid ocurrió en el 3.5% frente al 1.0% y los eventos hepáticos graves en el 2.0% frente al 4.5%. Todos los menores de 18 años tuvieron un desenlace exitoso, y todos los embarazos terminaron en recién nacidos vivos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Como fortalezas, el ensayo comparó con un régimen de control estandarizado y bien establecido, algo que faltó en estudios previos sin grupo interno de comparación, con una población representativa del programa nacional y con inclusión de niños y embarazadas. Entre las limitaciones destacan tres: se realizó en un solo país, lo que limita la extrapolación a otros patrones de resistencia y prevalencia del virus de la inmunodeficiencia humana; el diseño abierto era inevitable por la diferencia entre las pautas; y hubo datos faltantes propios de un ensayo pragmático, con en torno a un 20% de resultados de sensibilidad a fluoroquinolonas no disponibles y una evaluación hepática rutinaria limitada a la alanina aminotransferasa, que pudo infraestimar los eventos hepáticos. El control pudo haber sido una pauta más corta, pero el reclutamiento empezó antes de la revisión de las guías en 2022.
Conclusión
En personas con tuberculosis pulmonar resistente a rifampicina, en la tuberculosis resistente a rifampicina, una estrategia de seis meses fue no inferior al tratamiento estándar más largo, con una seguridad similar. La pauta acorta el tratamiento de nueve a seis meses sin perder eficacia y, al basarse en delamanid, resulta aplicable a niños desde los seis años y a mujeres embarazadas o en lactancia, en quienes otras pautas cortas están contraindicadas. El estudio, realizado en un solo país, requiere confirmación en otros entornos con distintos patrones de resistencia.