Referencia y registro
El trabajo lo firma el grupo del ensayo SNAP, con Steven Y.C. Tong como autor correspondiente, desde el Peter Doherty Institute for Infection and Immunity de la Universidad de Melbourne, en Australia; Joshua S. Davis y Steven Y.C. Tong contribuyeron por igual. Se publicó en NEJM, revista médica general de referencia internacional, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, en el número del 18 de junio de 2026. El ensayo, llamado SNAP, está registrado como NCT05137119. Sobre el financiamiento, un punto a favor de su independencia: lo sostuvieron organismos públicos y académicos de varios países, entre ellos el National Health and Medical Research Council de Australia, los Institutos Canadienses de Investigación en Salud, el programa ZonMw de los Países Bajos, el Health Research Council de Nueva Zelanda, el National Medical Research Council de Singapur, el National Institute for Health and Care Research del Reino Unido y los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, sin participación de la industria en el diseño, la conducción, el análisis ni la comunicación. Las declaraciones individuales son tranquilizadoras: los dos antibióticos comparados son genéricos sin patrocinador comercial, la financiación fue pública y la gran mayoría de los más de cien autores no declaró conflictos, con solo unos pocos con consultorías farmacéuticas ajenas al fármaco estudiado.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos hospitalizados con bacteriemia por Staphylococcus aureus sensible a meticilina y resistente a penicilina, incluidos en las 72 horas siguientes al primer hemocultivo positivo. Se restringió a las cepas resistentes a penicilina, productoras de penicilinasa, precisamente para no favorecer de forma artificial la no inferioridad de la cefazolina a través del llamado efecto inóculo. Se excluyeron la bacteriemia polimicrobiana, la alergia a penicilina o cefazolina, la diálisis de mantenimiento y el tratamiento con otros antibióticos antiestafilocócicos. La intervención fue cefazolina intravenosa, 2 g cada 8 horas, o cada 6 en enfermedad crítica o endocarditis. El comparador fue una penicilina antiestafilocócica, flucloxacilina 2 g cada 6 horas o cloxacilina 2 g cada 4 horas, según el país. El desenlace primario fue la muerte por cualquier causa a los 90 días. La hipótesis fue de no inferioridad, con un criterio prespecificado de razón de probabilidades ajustada menor de 1.2, que equivale a una diferencia absoluta de mortalidad menor de 2.5 puntos si la mortalidad con penicilina fuera del 15%. Se trató de un ECA internacional, pragmático, abierto, dentro de una plataforma adaptativa bayesiana.
Diseño metodológico
El diseño es una plataforma adaptativa bayesiana con protocolo maestro que compara varias intervenciones en dominios y silos según la sensibilidad del germen; aquí se reporta el silo de Staphylococcus aureus sensible a meticilina del dominio de antibiótico de base. La asignación fue 1:1 mediante un sistema web, sin estratificación. Conviene explicar el marco bayesiano: en lugar de valores p, se estima la distribución posterior del efecto y se reportan la razón de probabilidades ajustada con su intervalo de credibilidad del 95% y las probabilidades posteriores de no inferioridad y de superioridad. El modelo jerárquico ajustó por edad, país, época temporal y participación en otros dominios, y compartió información de forma prespecificada con la cohorte pediátrica. Se planificaron análisis tras cada 500 pacientes con 90 días de seguimiento, con reglas de parada. El análisis fue por intención de tratar. Cabe señalar que el silo se cerró de forma anticipada el 7 de agosto de 2024, al cumplirse el criterio de no inferioridad y persistir una señal de seguridad renal desfavorable a las penicilinas.
Población estudiada
Se aleatorizaron 1341 pacientes en el silo, 671 a cefazolina y 670 a flucloxacilina o cloxacilina, en 91 centros de ocho países; 1287 entraron en el análisis primario tras un 4.0% de pérdidas. La mediana de edad fue de 66 años y el 31.4% eran mujeres, un perfil representativo de la bacteriemia estafilocócica. El foco más frecuente fue el osteoarticular, en cerca de un tercio, seguido de piel y partes blandas y de infección asociada a catéter; alrededor del 8% tenía endocarditis. Más del 99% recibió valoración por infectología. Las características basales quedaron equilibradas. El reclutamiento del silo fue del 17 de febrero de 2022 al 21 de junio de 2024. El ámbito fue la hospitalización, incluida la unidad de cuidados intensivos en cerca del 11% de los casos.
Desenlaces
El desenlace primario fue la muerte por cualquier causa a los 90 días. Los secundarios incluyeron la muerte a 14, 28 y 42 días, el fracaso microbiológico, los nuevos focos de infección y la infección por Clostridioides difficile. Los desenlaces de seguridad del dominio comprendieron el daño renal agudo a 14 días, el inicio de terapia de reemplazo renal, el daño hepático agudo y las reacciones adversas graves relacionadas con el fármaco.
Resultados
La mortalidad a 90 días fue del 15.0% (97 de 645) con cefazolina frente al 17.0% (109 de 642) con penicilina antiestafilocócica; la cefazolina fue no inferior (razón de probabilidades ajustada 0.81; intervalo de credibilidad del 95%, 0.59 a 1.12; probabilidad de no inferioridad 99.2%; probabilidad de superioridad 89.8%). La tendencia favorable a la cefazolina se mantuvo en los cortes previos, con probabilidad de superioridad superior al 94% a los 28 y 42 días. En seguridad, el daño renal agudo fue del 13.9% con cefazolina frente al 19.6% con penicilina (razón de probabilidades ajustada 0.67; intervalo de credibilidad del 95%, 0.50 a 0.89; probabilidad de superioridad 99.7%). Las reacciones adversas graves relacionadas con el fármaco fueron del 1.8% frente al 4.9% (razón de probabilidades 0.41; intervalo de credibilidad, 0.21 a 0.77) y el cambio de antibiótico por efecto adverso, del 1.6% frente al 9.1% (razón 0.21; intervalo, 0.11 a 0.38). En el subgrupo con endocarditis la mortalidad fue del 15.7% frente al 24.5%, congruente con el resultado global y tranquilizador respecto al efecto inóculo.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son notables: financiamiento público sin industria, diseño de plataforma con adjudicación estadística prespecificada, muestra internacional amplia, desenlace primario objetivo, la muerte, y análisis de sensibilidad congruentes para los datos faltantes. La principal limitación es el diseño abierto, mitigado porque el desenlace primario no depende del juicio clínico; con todo, la gestión posterior a la aleatorización, como estudios diagnósticos o control del foco, quedó a criterio del médico y no se recabó. La inclusión solo de cepas resistentes a penicilina buscó una prueba conservadora del efecto inóculo, cuya confirmación microbiológica en los aislados está pendiente. La probabilidad de superioridad en mortalidad no alcanzó el umbral formal, por lo que el hallazgo firme es la no inferioridad, acompañada de una clara ventaja de seguridad renal.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos se derivan de las cifras del artículo. Para el daño renal agudo, cuyo criterio de superioridad se cumplió, la reducción absoluta del riesgo es de unos 5.7 puntos porcentuales, con un número necesario a tratar cercano a 18: por cada 18 pacientes tratados con cefazolina en lugar de una penicilina antiestafilocócica se evita un episodio de daño renal agudo. Para la mortalidad no se calcula un número necesario a tratar, porque la superioridad no alcanzó el umbral formal pese a una diferencia numérica de unos 2 puntos a favor de la cefazolina; el hallazgo sólido en ese desenlace es la no inferioridad.
Conclusión
En la bacteriemia por Staphylococcus aureus sensible a meticilina, la cefazolina no fue inferior a las penicilinas antiestafilocócicas en mortalidad a 90 días y produjo menos daño renal agudo. En adultos con bacteriemia por Staphylococcus aureus sensible a meticilina, la cefazolina igualó a la flucloxacilina o la cloxacilina en supervivencia a 90 días y ofreció un mejor perfil de seguridad, con menos daño renal agudo, menos reacciones adversas graves y menos cambios de tratamiento. El resultado respalda la cefazolina como opción de primera línea en esta infección, con la reserva de que la confirmación del efecto inóculo en los aislados aún está pendiente.