Referencia y registro
Benítez-Cano A, Sancho-Araiz A (autoras con contribución compartida como primeras firmantes), Carazo J, Ramos I, Sánchez-Font A, Chalela R, López-Palacio M, García-Prieto FF, Navarrete-Rouco ME, Juanes-Borrego AM, Gómez-Junyent J, Horcajada JP, Adalia R, Roberts J, Sorlí L y Luque S. "Intrapulmonary penetration of ceftolozane/tazobactam and ceftazidime/avibactam administered by continuous infusion in critically ill patients with nosocomial pneumonia: a randomized pharmacokinetic trial". Critical Care. 2026;30:305. DOI: 10.1186/s13054-026-06075-w. Registrado en la European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials Database (EudraCT n.º 2021-006908-32) el 10 de febrero de 2022. Financiado por el Fondo de Investigaciones Sanitarias del Instituto de Carlos III (referencia PI20/00022) y cofinanciado por la Unión Europea a través del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER); los autores declaran no tener conflictos de interés. El manuscrito no indica de forma explícita una fecha de publicación en línea (solo figuran las fechas de recepción, 11 de marzo de 2026, y aceptación, 4 de mayo de 2026); se emplea como referencia la fecha de generación del PDF definitivo de la revista (11 de junio de 2026), que debería verificarse frente a la fecha de publicación electrónica registrada en la fuente primaria.
Pregunta de investigación
En pacientes adultos críticos con neumonía nosocomial (adquirida en el hospital o asociada a ventilación mecánica), ¿cómo se comparan la penetración pulmonar (líquido de revestimiento epitelial, ELF) y la probabilidad de alcanzar los objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD) de ceftolozano/tazobactam frente a ceftazidima/avibactam, ambos administrados en infusión continua?
Diseño metodológico
Estudio farmacocinético aleatorizado, unicéntrico, abierto, realizado en una unidad de cuidados intensivos quirúrgica de tercer nivel del Hospital del Mar (Barcelona, España) entre julio de 2022 y diciembre de 2024. Treinta pacientes fueron aleatorizados 1:1, sin bloques ni estratificación, mediante el programa SISA, para recibir ceftolozano/tazobactam (dosis de carga 2 g/1 g seguida de infusión continua de 2 g/1 g cada 8 horas, dosis diaria total 6 g/3 g) o ceftazidima/avibactam (dosis de carga 2 g/0,5 g seguida de infusión continua de 2 g/0,5 g cada 8 horas, dosis diaria total 6 g/1,5 g). El tamaño muestral (30 pacientes, 15 por grupo) se determinó por razones de factibilidad del muestreo farmacocinético intensivo, incluido el lavado broncoalveolar, y no por un cálculo de potencia para detectar diferencias clínicas; el propio estudio señala explícitamente que no estaba diseñado para detectar diferencias en desenlaces clínicos. Las concentraciones plasmáticas se obtuvieron el día 1 (al final de la dosis de carga y a la 1, 4 y 8 horas de la infusión de mantenimiento) y las muestras de ELF se recogieron mediante lavado broncoalveolar estandarizado los días 3 a 4, con un diseño de muestreo disperso: cada paciente aportó una única muestra de ELF, asignada a uno de tres momentos predefinidos (1, 4 u 8 horas). Se construyó un modelo farmacocinético poblacional (Monolix) con las concentraciones plasmáticas y de ELF, y se realizaron simulaciones de 1000 individuos para tres regímenes de dosis (bajo, estándar y alto) de cada combinación.
Población estudiada
Se evaluaron 30 pacientes para elegibilidad, ninguno fue excluido, y los 30 fueron aleatorizados (15 a ceftolozano/tazobactam y 15 a ceftazidima/avibactam); no hubo pérdidas de seguimiento. En el grupo de ceftazidima/avibactam, una muestra de lavado broncoalveolar no pudo obtenerse por el fallecimiento inesperado de un paciente antes del día 3 de tratamiento, aunque el diagrama de flujo del estudio contabiliza a los 15 pacientes de cada grupo como "disponibles para el análisis final". La mayoría de los pacientes eran varones (76,7%), con una mediana [RIC] de edad de 77 [9,8] años, puntuación APACHE II de 17 [8] e índice de Charlson de 6,0-7,0 según el grupo; las características basales fueron comparables entre ambos brazos (edad, peso, índice de masa corporal, comorbilidad, gravedad, tipo de neumonía, sepsis o shock séptico, sobrecarga hídrica, necesidad de ventilación mecánica y función renal, todo con p mayor de 0,05). Los cultivos respiratorios fueron positivos en 13 de los 30 pacientes (7 de 15 en el grupo de ceftolozano/tazobactam y 6 de 15 en el de ceftazidima/avibactam), identificándose ocho bacterias gramnegativas, tres grampositivas y dos hongos, sin aislarse Pseudomonas aeruginosa difícil de tratar ni Enterobacterales productoras de carbapenemasas. Todos los pacientes recibieron tratamiento antibiótico empírico al ingreso; se desescaló en siete pacientes del grupo de ceftolozano/tazobactam y seis del grupo de ceftazidima/avibactam, y los 17 restantes completaron 7 días con el régimen asignado.
Desenlaces
Las variables analizadas fueron farmacocinéticas: el área bajo la curva plasmática y en ELF a las 8 horas en estado estacionario (AUC0-8,ss) de cada fármaco, la razón de penetración pulmonar (AUC0-8,ss ELF/AUC0-8,ss plasma), y la probabilidad de alcanzar, mediante simulación, un objetivo PK/PD conjunto y predefinido en ELF (100% del tiempo con concentración libre por encima de la concentración mínima inhibitoria para el betalactámico, junto con 100% del tiempo por encima de un umbral de concentración para el inhibidor de betalactamasas), bajo distintos escenarios de concentración mínima inhibitoria y de umbral del inhibidor, para tres regímenes de dosis. Como desenlace de seguridad se estimó, mediante simulación, la probabilidad de superar umbrales plasmáticos de toxicidad predefinidos para ceftazidima y ceftolozano. Se recogieron también, de forma descriptiva y no como objetivo primario del estudio, desenlaces clínicos (curación clínica, duración de estancia en UCI y hospitalaria, mortalidad por cualquier causa a 7 y 30 días, mortalidad intrahospitalaria) y microbiológicos (erradicación).
Resultados
Se analizaron 298 muestras plasmáticas (74 para ceftazidima, 74 para avibactam, 75 para ceftolozano y 75 para tazobactam) y 58 muestras de ELF (14 para ceftazidima, 14 para avibactam, 15 para ceftolozano y 15 para tazobactam). En estado estacionario, la mediana [RIC] del AUC0-8 plasmático fue 648,0 [368,8] mg·h/L para ceftazidima, 602,4 [304,8] mg·h/L para ceftolozano, 85,6 [37,6] mg·h/L para avibactam y 72,0 [50,4] mg·h/L para tazobactam; en ELF fue 296,3 [362,9] mg·h/L, 366,6 [132,7] mg·h/L, 34,4 [41,0] mg·h/L y 31,4 [22,7] mg·h/L, respectivamente. La penetración pulmonar mediana fue 0,41 [0,30] para ceftazidima, 0,66 [0,32] para ceftolozano, 0,44 [0,46] para avibactam y 0,44 [0,05] para tazobactam, es decir, entre un 40% y un 66% de la concentración plasmática alcanzaba el pulmón según el fármaco. La penetración pulmonar fue significativamente mayor para ceftolozano que para ceftazidima (p = 0,011), sin diferencias entre los dos inhibidores (p = 0,656). Todos los pacientes alcanzaron el objetivo PK/PD predefinido en plasma; en ELF, todos los pacientes alcanzaron el objetivo con ceftazidima/avibactam, y todos salvo uno lo alcanzaron con ceftolozano/tazobactam.
En las simulaciones, los tres regímenes de dosis de ceftazidima/avibactam (bajo, estándar y alto) lograron una probabilidad de alcanzar el objetivo (PTA) igual o superior al 90% bajo los supuestos más conservadores sobre el umbral del inhibidor; para ceftolozano/tazobactam, al menos la dosis estándar fue necesaria, ya que la dosis baja ofreció una cobertura subóptima (PTA menor del 90%) en el escenario más exigente. Al aplicar umbrales más exigentes para el inhibidor, la PTA disminuyó para ambas combinaciones, sobre todo para escenarios orientados a Enterobacterales, donde solo la dosis alta de ceftazidima/avibactam mantuvo una probabilidad alta de éxito. Un objetivo PK/PD más agresivo en ELF (100% del tiempo con concentración libre por encima de 4 veces la concentración mínima inhibitoria) se alcanzaría con las dosis estándar y alta de ceftolozano/tazobactam en escenarios de Pseudomonas aeruginosa; para Enterobacterales, solo la dosis alta de ceftazidima/avibactam permitiría alcanzar el objetivo más agresivo.
Respecto a la sobreexposición plasmática, las dosis alta y estándar de ceftazidima superaron el umbral de toxicidad predefinido (mayor de 78 mg/L) en el 92% y el 63% de los pacientes simulados, respectivamente, frente a solo el 4% con la dosis baja; para el umbral de neurotoxicidad (mayor de 104 mg/L), las proporciones fueron 72%, 31% y 1% con las dosis alta, estándar y baja. Para ceftolozano, las dosis alta, estándar y baja superaron su umbral supraterapéutico (mayor de 40 mg/L) en el 88%, 75% y 39% de los pacientes simulados, respectivamente. En cuanto a los desenlaces clínicos, recogidos de forma descriptiva y sin que el estudio estuviera diseñado para comparaciones de eficacia, la curación clínica fue del 86,7% en ambos grupos, la mortalidad a 7 días del 13,3% en ambos grupos, la mortalidad a 30 días del 20,0% frente al 13,3% y la mortalidad intrahospitalaria del 33,3% frente al 46,7% (ceftolozano/tazobactam frente a ceftazidima/avibactam), sin diferencias estadísticamente significativas en ninguna de estas variables. No se registraron eventos adversos relacionados con el tratamiento y el lavado broncoalveolar fue bien tolerado en todos los pacientes.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El estudio es unicéntrico, con una muestra pequeña (30 pacientes, 15 por grupo) calculada por criterios de factibilidad del muestreo farmacocinético y no por potencia estadística; los propios autores advierten que no estaba diseñado para detectar diferencias clínicas, por lo que las cifras de curación clínica y mortalidad deben leerse como exploratorias y no como evidencia comparativa de eficacia o seguridad entre ambas combinaciones. El diseño abierto (sin cegamiento de la asignación) podría introducir sesgo en la valoración de desenlaces clínicos, aunque los análisis farmacocinéticos y de laboratorio son objetivos y poco susceptibles a este sesgo. El muestreo disperso de ELF, con una sola muestra por paciente asignada a un único momento temporal, limita la precisión de los perfiles individuales de penetración pulmonar; por esta razón, la variabilidad interindividual en ELF no pudo estimarse de forma independiente y se fijó al valor estimado en plasma, un supuesto del modelo que podría subestimar la variabilidad real en el pulmón. La mayoría de los pacientes recibieron tratamiento empírico, con un número limitado de aislamientos microbiológicos y una determinación de sensibilidad mediante el sistema automatizado Vitek2 en lugar de microdilución en caldo, lo que limita la posibilidad de correlacionar el grado de consecución del objetivo PK/PD con los desenlaces clínicos y microbiológicos. No se midió directamente la fracción libre del fármaco, que se estimó a partir de valores de unión a proteínas plasmáticas descritos en la bibliografía, lo que introduce una fuente adicional de incertidumbre en el cálculo del tiempo por encima de la concentración mínima inhibitoria o del umbral del inhibidor. Además, no existe un umbral de toxicidad validado para ceftolozano/tazobactam; el valor supraterapéutico usado en las simulaciones (40 mg/L) se definió de forma arbitraria para este análisis, por lo que las cifras de "sobreexposición" de ceftolozano deben interpretarse con cautela. Se detectan también dos puntos de la fuente que requieren verificación: el Material Suplementario S3 describe el umbral del inhibidor para el escenario estándar de ceftolozano/tazobactam como "CT igual o mayor de ___ mg/L" sin especificar el valor numérico, mientras que el texto principal fija ese umbral en 2 mg/L para tazobactam; y el diagrama de flujo del estudio contabiliza como "disponibles para el análisis final" a los 15 pacientes de ambos grupos pese a que uno de ellos, en el grupo de ceftazidima/avibactam, falleció antes de que pudiera obtenerse su muestra de lavado broncoalveolar. Por último, al no existir un grupo comparador con infusión intermitente, el estudio no permite concluir que la infusión continua sea superior a otras formas de administración; solo demuestra que, con infusión continua, las dosis estándar de ambas combinaciones alcanzan concentraciones pulmonares coherentes con los objetivos PK/PD predefinidos.
Conclusión
En pacientes críticos con neumonía nosocomial tratados con infusión continua, las dosis estándar de ceftolozano/tazobactam y de ceftazidima/avibactam alcanzan concentraciones pulmonares suficientes para cumplir los objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos frente a los patógenos sensibles, pero a costa de una probabilidad nada desdeñable de sobreexposición plasmática, lo que respalda individualizar la dosis y valorar la monitorización farmacocinética guiada por niveles en lugar de aplicar un régimen fijo a todos los pacientes.