Referencia y registro
El ensayo SONIA (Steroids in Pneumonia) fue publicado por Ruth K. Lucinde como autora principal en The New England Journal of Medicine, revista cuyo factor de impacto debe consultarse aparte, en 2025. El estudio está registrado en el Registro Panafricano de Ensayos Clínicos con el número PACTR202111481740832 y en el ISRCTN con el número ISRCTN36138594. La investigación fue financiada por el Wellcome Trust, la Oficina de Relaciones Exteriores, Commonwealth y Desarrollo del Reino Unido, la Fundación Bill y Melinda Gates, el programa DELTAS Africa de la Science for Africa Foundation y una subvención del National Institute for Health and Care Research del Reino Unido otorgada a la primera y a la última autoras. Los financiadores no participaron en el diseño del ensayo, en la recolección, el análisis o la interpretación de los datos, ni en la redacción del manuscrito, y ninguno de ellos fabrica los glucocorticoides evaluados, que son medicamentos genéricos de bajo costo y amplia disponibilidad. En cuanto a los conflictos de interés, tanto la autora principal, Ruth K. Lucinde, como el último autor, Anthony O. Etyang, declararon no tener ningún interés que reportar. La mayoría de los coautores tampoco declaró conflictos; la excepción fue la coautora Loice Ombajo, quien reportó subvenciones de investigación y participación en comités asesores con laboratorios farmacéuticos como Gilead, GlaxoSmithKline, Merck y ViiV, todos vinculados a investigación en VIH y sin relación con los glucocorticoides estudiados en este ensayo.
Pregunta de investigación
El estudio buscó responder si, en adultos hospitalizados con neumonía adquirida en la comunidad en un entorno de bajos recursos, añadir glucocorticoides orales en dosis bajas a la atención estándar reducía la mortalidad, en comparación con la atención estándar sola. La población fueron pacientes adultos, de 18 años o más, ingresados en salas de medicina general de hospitales públicos de Kenia con diagnóstico clínico de neumonía adquirida en la comunidad y sin una indicación previa clara para recibir glucocorticoides. El dato de raza o etnia de los participantes no se reportó. La intervención consistió en administrar, una vez al día durante 10 días, uno de cinco glucocorticoides disponibles localmente en dosis bioequivalentes: 6 mg de dexametasona, 160 mg de hidrocortisona, 30 mg de metilprednisolona, 50 mg de prednisolona o 50 mg de prednisona, por vía oral; si el paciente no podía recibir la medicación por boca al momento de la aleatorización, se usó la vía intravenosa hasta que fue posible pasar a la vía oral, y no se redujo la dosis de forma gradual al final del tratamiento. El comparador fue la atención estándar sola, definida como un antibiótico betalactámico, como bencilpenicilina o una cefalosporina, junto con un macrólido, típicamente eritromicina o azitromicina, siguiendo las guías de la Organización Mundial de la Salud. El desenlace evaluado fue la muerte por cualquier causa dentro de los 30 días posteriores a la inclusión. La hipótesis de los investigadores era que el uso adyuvante de glucocorticoides reduciría la mortalidad frente a la atención estándar. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado pragmático, multicéntrico, realizado en 18 hospitales, de etiqueta abierta, es decir que tanto el personal como los pacientes sabían qué tratamiento se administraba, de superioridad, buscando demostrar que la intervención era mejor que el comparador, y de grupos paralelos, con asignación 1 a 1.
Diseño metodológico
La arquitectura del ensayo fue de grupos paralelos: cada paciente fue asignado a un único grupo de tratamiento durante todo el seguimiento, sin cruce entre brazos ni combinación factorial de intervenciones. La secuencia de aleatorización se generó por computadora, con bloques de tamaño aleatorio estratificados por centro, y se distribuyó en sobres opacos sellados que se abrían de forma secuencial solo después de confirmar que el paciente cumplía los criterios de elegibilidad, lo que da un riesgo bajo de sesgo de selección. Al tratarse de un diseño abierto, el personal clínico y los pacientes conocían el tratamiento asignado, lo que introduce riesgo de sesgo de desempeño y detección; sin embargo, el desenlace principal fue la muerte, un dato objetivo poco susceptible de interpretación subjetiva, lo que atenúa el impacto de la falta de cegamiento. El tamaño de muestra se calculó para incluir 2180 pacientes, cifra que se alcanzó en su totalidad, con el fin de otorgar un poder estadístico del 85% para detectar una reducción relativa de la mortalidad del 25%, asumiendo una mortalidad del 20% en el grupo de atención estándar y del 15% en el grupo de glucocorticoides, y previendo hasta un 5% de pérdidas durante el seguimiento. La mortalidad observada en ambos grupos terminó siendo considerablemente mayor que la estimada al planear el estudio, lo que aumentó en la práctica el número de eventos observados, aunque los autores señalan que el ensayo no tuvo poder suficiente para evaluar diferencias según la gravedad de la enfermedad o el tipo de glucocorticoide usado. El análisis principal se hizo por intención de tratar, es decir que todos los pacientes aleatorizados se analizaron según el grupo al que fueron asignados, independientemente de si completaron el tratamiento asignado; también se realizaron análisis de sensibilidad posteriores al estudio, uno con la población de casos completos, que excluyó a los pacientes con datos de desenlace faltantes a los 30 días, y otro con una población de intención de tratar modificada que excluyó a quienes habían recibido glucocorticoides antes de la aleatorización. Cabe señalar que, por la elevada carga de comprimidos que implicaban las presentaciones locales de hidrocortisona y prednisona, estas dos opciones se descontinuaron después del segundo mes de reclutamiento, por lo que solo 23 de los 1089 pacientes del grupo de glucocorticoides, un 2.1%, terminó recibiendo alguno de estos dos fármacos.
Población estudiada
Se aleatorizaron 2180 pacientes, 1089 al grupo de glucocorticoides y 1091 al grupo de atención estándar, de un total de 46224 personas evaluadas para elegibilidad en las salas de medicina general de los hospitales participantes. Los criterios de inclusión exigían tener 18 años o más y presentar al menos dos de los siguientes signos o síntomas durante menos de 14 días: tos, fiebre, disnea, hemoptisis, dolor torácico o crepitantes a la auscultación, además de haber ingresado dentro de las primeras 48 horas antes de la inclusión y no tener una indicación clara previa de glucocorticoides. Se excluyó a quienes tenían una contraindicación para recibir glucocorticoides, estaban embarazadas o en lactancia, presentaban neumonía adquirida en el hospital, o tenían una condición conocida o sospechada que por sí misma justificara el uso de glucocorticoides, como asma o COVID-19. La mediana de edad fue de 53 años, con un rango intercuartílico de 38 a 72 años, y el 46.3% de los participantes eran mujeres. Al ingreso, el 37.1% de los pacientes tenía una saturación de oxígeno menor de 90%, el 15.8% tenía infección por VIH y el 13.8% tenía hipertensión arterial como enfermedad crónica preexistente, siendo estas las comorbilidades más frecuentes. Las características basales fueron similares entre los dos grupos, lo que sugiere una comparabilidad adecuada tras la aleatorización. Conviene señalar que la radiografía de tórax solo estuvo disponible en cerca del 39% de los pacientes y, cuando existía, no fue revisada por un radiólogo ni generó un informe clínico formal, y tampoco se exigió el uso de una escala de gravedad estandarizada para poder incluir al paciente en el ensayo; esto refleja las limitaciones diagnósticas reales de los hospitales participantes, pero también implica que la población incluida fue clínicamente heterogénea, con distintos grados de gravedad de la neumonía agrupados bajo un mismo diagnóstico clínico. El ensayo se realizó en 18 hospitales públicos de referencia de primer nivel en Kenia, que forman parte de una red de información clínica del país, con acceso muy limitado o inexistente a unidades de cuidados intensivos, por lo que los pacientes se reclutaron en salas de medicina general y no en terapia intensiva. El reclutamiento se extendió del 26 de abril de 2022 al 30 de junio de 2024. El seguimiento se prolongó hasta los 30 días posteriores a la inclusión, con contacto telefónico a los pacientes o a un familiar cercano en los días 14 y 30 tras la inclusión para verificar su estado vital.
Desenlaces
El desenlace primario fue la muerte por cualquier causa dentro de los 30 días posteriores a la inclusión en el estudio. Los desenlaces secundarios incluyeron la muerte a los 7, 14 y 21 días, así como la muerte ocurrida durante la hospitalización y la ocurrida después del alta hasta completar los 30 días de seguimiento; todos ellos son desenlaces clínicamente relevantes, al ser variaciones temporales del mismo evento duro que es la muerte. También se recolectó información sobre un desenlace secundario preespecificado relacionado con la respuesta inmunológica de los pacientes, pero esos resultados no se incluyeron en esta publicación y por tanto se reportan aquí como no reportados. Los desenlaces de seguridad fueron los eventos adversos y los eventos adversos graves ocurridos durante el seguimiento.
Resultados
De los 46224 pacientes evaluados, 2180 fueron aleatorizados. El estado vital se conocía para el 96.7% de los pacientes a los 14 días y para el 95.5% a los 30 días; de los pacientes sin datos a los 30 días, un 3.4% había sido retirado del estudio y un 1.1% se había perdido durante el seguimiento. A los 30 días, se registraron 530 muertes de los 2180 pacientes analizados por intención de tratar, una mortalidad global del 24.3% (IC 95%, 22.5 a 26.1). En el grupo de glucocorticoides murieron 246 de 1089 pacientes, un 22.6% (IC 95%, 20.2 a 25.2), frente a 284 de 1091 en el grupo de atención estándar, un 26.0% (IC 95%, 23.5 a 28.7). La razón de riesgos instantáneos para la muerte fue de 0.84 (IC 95%, 0.73 a 0.97; p=0.02), a favor del grupo de glucocorticoides, con una prueba de rangos logarítmicos que comparó las curvas de supervivencia con un valor de p de 0.049. La mortalidad a los 7, 14 y 21 días mostró un patrón consistente con el del desenlace principal, aunque el artículo no reporta las cifras exactas para estos puntos temporales. Al desglosar el momento de la muerte, en el grupo de glucocorticoides 196 de 1089 pacientes (18.0%) murieron durante la hospitalización y 50 de 1089 (4.6%) después del alta; en el grupo de atención estándar, las cifras correspondientes fueron 223 de 1091 (20.4%) y 61 de 1091 (5.6%). En un análisis de sensibilidad posterior al estudio que incluyó solo a los pacientes con datos completos de desenlace, la razón de riesgos fue de 0.84 (IC 95%, 0.73 a 0.96) sobre 2082 pacientes, y en un análisis de intención de tratar modificada que excluyó a quienes ya habían recibido glucocorticoides antes de la aleatorización, la razón de riesgos fue de 0.83 (IC 95%, 0.72 a 0.97) sobre 2142 pacientes, resultados que refuerzan la consistencia del hallazgo principal.
Los análisis de subgrupos preespecificados, según edad, sexo, tipo de glucocorticoide, región geográfica del ensayo y saturación de oxígeno al ingreso, con intervalos de confianza que no se ajustaron por comparaciones múltiples y que por tanto no deben interpretarse como pruebas formales de hipótesis, sugirieron que el beneficio se concentró en ciertos subgrupos: fue más marcado en hombres, con una razón de riesgos de 0.75 (IC 95%, 0.63 a 0.89), que en mujeres, con una razón de riesgos de 0.99 (IC 95%, 0.83 a 1.19); en pacientes con VIH negativo, con una razón de riesgos de 0.76 (IC 95%, 0.61 a 0.94); y en pacientes con saturación de oxígeno mayor o igual a 90% al ingreso, con una razón de riesgos de 0.77 (IC 95%, 0.60 a 0.99), frente a los pacientes con saturación menor de 90%, en quienes la razón de riesgos fue de 0.90 (IC 95%, 0.73 a 1.12). Según el tipo de glucocorticoide, agrupado por su efecto mineralocorticoide, el beneficio fue claro con los fármacos de efecto intermedio, es decir, metilprednisolona, prednisolona y prednisona, con una razón de riesgos de 0.78 (IC 95%, 0.67 a 0.90), pero no se observó beneficio con la dexametasona, el fármaco de bajo efecto mineralocorticoide, cuya razón de riesgos fue de 1.00 (IC 95%, 0.76 a 1.30); el subgrupo de hidrocortisona, de alto efecto mineralocorticoide, incluyó apenas 12 pacientes y su intervalo de confianza fue extremadamente amplio, de 0.03 a 2.78, por lo que no permite conclusiones. Estos hallazgos por subgrupo son exploratorios y no deben tomarse como demostraciones definitivas de un efecto diferencial.
En cuanto a la seguridad, se reportaron 385 eventos adversos en 338 pacientes hasta el día 30, de los cuales el 51.9% fueron leves, el 43.4% moderados y el 4.7% graves. De los 211 eventos adversos registrados en el grupo de glucocorticoides, 62 (29.4%) se consideraron relacionados con el tratamiento, 15 (7.1%) probablemente relacionados y 134 (63.5%) no relacionados; en los pacientes en tratamiento con glucocorticoides, los eventos más frecuentes fueron la tuberculosis pulmonar, con 34 episodios (16.1%), y la hiperglucemia, con 35 episodios (16.6%); en el grupo de atención estándar, que registró 174 eventos, los más frecuentes fueron también la tuberculosis pulmonar, con 35 episodios (20.1%), y la lesión renal aguda, con 14 episodios (8.0%). Se notificaron 96 eventos adversos graves en total; de ellos, 5 de los 1089 pacientes del grupo de glucocorticoides, un 0.5%, presentaron un evento grave que el investigador consideró posiblemente relacionado con la administración del fármaco. El evento adverso grave más frecuente en ambos grupos fue la progresión a neumonía grave, que ocurrió en 9 de los 45 pacientes con algún evento grave en el grupo de glucocorticoides, un 20.0%, y en 5 de los 51 pacientes con algún evento grave en el grupo de atención estándar, un 9.8%. En el grupo de glucocorticoides, 43 pacientes interrumpieron su participación en el ensayo, 34 por retiro formal, entre ellos 5 por retiro de consentimiento, 4 por un evento adverso, 16 porque recibieron glucocorticoides por otra condición médica no relacionada, 7 por un diagnóstico nuevo que sustituyó al de neumonía y 1 por una contraindicación sobrevenida, además de 9 pacientes que se perdieron durante el seguimiento. En el grupo de atención estándar, 55 pacientes interrumpieron su participación, 41 por retiro formal, entre ellos 2 por retiro de consentimiento y 33 porque recibieron glucocorticoides por otra condición médica, además de 14 pacientes perdidos durante el seguimiento.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las principales fortalezas del ensayo destacan tres: un tamaño de muestra grande con un número considerable de eventos del desenlace primario, lo que otorga precisión estadística a la estimación del efecto; un diseño pragmático realizado en 18 hospitales con poblaciones diversas dentro de Kenia, que favorece la validez externa hacia otros entornos de bajos recursos en África subsahariana; y el uso de un desenlace objetivo y difícil de sesgar, la muerte, que atenúa buena parte del riesgo derivado de no haber cegado el estudio.
Entre las limitaciones más relevantes también pueden agruparse tres: primero, el diseño abierto, sin cegamiento de pacientes ni de personal clínico, que expone a sesgo de desempeño y de detección, en particular porque no se registraron ni controlaron las cointervenciones que cada paciente pudo recibir de forma adicional; segundo, la heterogeneidad de la población incluida, consecuencia de las limitaciones diagnósticas reales de los hospitales participantes, como el uso escaso de radiografía de tórax revisada por un especialista y la ausencia de escalas de gravedad estandarizadas como requisito de ingreso, lo que impide saber con precisión qué tan graves eran los pacientes y pudo haber incluido a personas con afecciones en las que ya se sabe que los glucocorticoides son beneficiosos, como la neumonía por Pneumocystis o el choque séptico, mezclando su efecto con el de la neumonía adquirida en la comunidad en sentido estricto; y tercero, la falta de registro del tiempo transcurrido entre el ingreso y el inicio real del glucocorticoide, junto con el hecho de que el medicamento se entregó de forma gratuita a todos los participantes, lo que limita extrapolar el hallazgo a contextos donde el costo del tratamiento condiciona su uso. La validez interna del ensayo es razonable, sostenida por la aleatorización adecuadamente oculta mediante sobres sellados y por el uso de un desenlace objetivo, aunque queda matizada por la falta de cegamiento; la validez externa es alta para hospitales de bajos recursos sin acceso a cuidados intensivos, como los del estudio, pero limitada para entornos con mayor capacidad diagnóstica y terapéutica, incluidas las unidades de cuidados intensivos.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los ofrece el artículo de forma explícita, sino que se derivan a partir de las cifras que sí reporta. A partir de los riesgos absolutos de muerte a 30 días en cada grupo, 22.6% en el grupo de glucocorticoides y 26.0% en el grupo de atención estándar, la reducción absoluta del riesgo fue de aproximadamente 3.4 puntos porcentuales. El número necesario a tratar, calculado como el inverso de esa diferencia, es de aproximadamente 29 pacientes: es decir, habría que tratar con un ciclo de 10 días de glucocorticoides a unos 29 pacientes con neumonía adquirida en la comunidad, en un contexto similar al del ensayo, para evitar una muerte adicional a los 30 días, lo que equivale a decir que alrededor de 1 de cada 29 pacientes tratados obtiene ese beneficio directo en supervivencia. Con las mismas cifras puede calcularse también un riesgo relativo simple, distinto de la razón de riesgos instantáneos que reporta el artículo, de 0.87, lo que equivale a una reducción relativa del riesgo de muerte de cerca del 13%. Estas dos formas de expresar el efecto, en términos absolutos y relativos, son coherentes entre sí y con la razón de riesgos ya reportada, y ayudan a dimensionar el beneficio observado en términos prácticos.
Conclusión
En pacientes adultos hospitalizados con neumonía adquirida en la comunidad en hospitales de bajos recursos sin acceso a cuidados intensivos, añadir un ciclo corto de glucocorticoides orales en dosis bajas a la atención estándar redujo la mortalidad a 30 días frente a la atención estándar sola: menos muertes con el tratamiento activo, sin más eventos adversos graves atribuibles a él. Este es el hallazgo central y estadísticamente significativo del ensayo SONIA. Los datos no permiten establecer si el beneficio es igual con todos los tipos de glucocorticoide evaluados, ya que el estudio no tuvo poder para comparar entre ellos, ni tampoco permiten definir qué pacientes se benefician más según la gravedad de su enfermedad, dado que no se usó una escala de gravedad estandarizada al ingreso. Lo que el ensayo sí demuestra, con una diferencia estadísticamente significativa entre grupos, es que un esquema sencillo y de bajo costo de glucocorticoides orales, sumado al tratamiento antibiótico habitual, puede salvar vidas en la neumonía adquirida en la comunidad cuando se administra tempranamente tras el ingreso hospitalario.