Referencia y registro
Nicholas A. Marston firma como primer autor y como autor de correspondencia, desde el TIMI Study Group, en la División de Medicina Cardiovascular del Brigham and Women's Hospital y la Escuela de Medicina de Harvard, en Boston. Brian A. Bergmark contribuyó por igual como coautor principal, y Marc S. Sabatine figura como autor sénior. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Apareció en versión electrónica el 8 de noviembre de 2025, con una actualización el 19 de noviembre; la edición impresa corresponde al número del 29 de enero de 2026. El trabajo agrupa dos ensayos gemelos de diseño idéntico, CORE-TIMI 72a (NCT05079919) y CORE2-TIMI 72b (NCT05552326). Lo financió por completo Ionis Pharmaceuticals, la compañía que desarrolla el olezarsén, en colaboración con el TIMI Study Group como grupo académico coordinador; el patrocinador participó en el diseño y el análisis de los datos, aunque los autores afirman haber conservado el control editorial del manuscrito. Entre los conflictos de interés más relevantes, Marston declara ser consultor de Ionis Pharmaceuticals y de otras varias compañías farmacéuticas y de dispositivos, además de recibir apoyo a la investigación de numerosas empresas a través de su institución. Bergmark declara múltiples consultorías y financiamiento de investigación con fabricantes de fármacos y dispositivos, incluido Ionis. Varios coautores, entre ellos Veronica J. Alexander y Thomas A. Prohaska, son empleados de Ionis Pharmaceuticals y poseen acciones u opciones sobre acciones de la compañía.
Pregunta de investigación (PICO)
Población: adultos de al menos 18 años con hipertrigliceridemia grave, definida como un triglicérido en ayunas de 500 mg/dl (5.65 mmol/l) o más, confirmado en dos visitas mientras recibían tratamiento hipolipemiante estable según el estándar local de atención. Fueron mayoritariamente de raza blanca (88.4%), con un 5.4% de raza asiática y un 2.1% de raza negra, y un 12.3% se identificó como hispano o latino, datos autorreportados por los propios pacientes. Procedían de centros en 23 países por ensayo, entre ellos Estados Unidos, Canadá, Brasil, Bulgaria, Hungría, la República Checa, Francia, los Países Bajos, Polonia, Israel, Sudáfrica, Taiwán, Dinamarca y Australia.
Intervención: olezarsén, un oligonucleótido antisentido conjugado con N-acetilgalactosamina que dirige el fármaco al hepatocito y reduce la producción hepática de apolipoproteína C-III, una proteína que normalmente inhibe la lipoproteína lipasa; al suprimirla, el fármaco facilita el aclaramiento de los triglicéridos y aumenta la captación hepática de remanentes de lipoproteínas ricas en triglicéridos. Se administró por vía subcutánea cada 4 semanas, a dosis de 50 mg u 80 mg, durante 48 semanas. El protocolo definió reglas explícitas de manejo ante elevaciones de enzimas hepáticas: el fármaco debía pausarse si la alanina-aminotransferasa o la aspartato-aminotransferasa superaban 3 veces el límite superior normal, reducirse de forma permanente de 80 a 50 mg si no se identificaba una causa alternativa, y suspenderse en forma definitiva ante elevaciones mayores a 8 veces el límite normal, o mayores a 5 veces sostenidas durante 2 semanas, o acompañadas de bilirrubina elevada, alargamiento del INR o síntomas de daño hepático.
Comparador: placebo subcutáneo de apariencia idéntica, con el mismo esquema de administración.
Desenlace: el cambio porcentual respecto al valor basal en el nivel de triglicéridos en ayunas a los 6 meses, ajustado por placebo.
Hipótesis: que el olezarsén, en ambas dosis, produciría una reducción de los triglicéridos significativamente mayor que el placebo.
Tipo de estudio: dos ensayos clínicos aleatorizados de fase 3, internacionales, multicéntricos, lo que mejora la representatividad de los resultados al reunir centros de distintos países; doble ciego, es decir que ni los pacientes ni los médicos sabían qué tratamiento recibía cada uno; controlados con placebo; de grupos paralelos y diseño de superioridad, que busca demostrar que el olezarsén es mejor que el placebo, y no que es igual o que no es peor. La arquitectura concreta del ensayo se detalla más adelante.
Diseño metodológico
Arquitectura: ensayo de grupos paralelos, en el que cada paciente recibió un único tratamiento durante todo el estudio, sin diseño cruzado ni factorial.
Aleatorización: dentro de cada ensayo, los pacientes se asignaron primero 1:1 a la cohorte de 50 mg o de 80 mg, y luego, dentro de cada cohorte, 2:1 a olezarsén o placebo; en la práctica, esto equivale a una asignación 1:1:1 entre las tres ramas. Se estratificó según el nivel basal de triglicéridos (mayor o menor de 880 mg/dl) y el antecedente de pancreatitis en los 10 años previos. El artículo no detalla el método exacto de generación de la secuencia de aleatorización ni el mecanismo de ocultamiento de la asignación, lo que introduce cierta incertidumbre para valorar el riesgo de sesgo de selección.
Cegamiento: al ser doble ciego con un placebo de apariencia idéntica, el riesgo de sesgo de desempeño y de detección es bajo; además, los episodios de pancreatitis aguda y los eventos cardiovasculares mayores fueron adjudicados por un comité central ciego a la asignación de tratamiento, lo que refuerza la validez de estos desenlaces duros.
Tamaño de muestra: se calculó que se necesitaban al menos 540 pacientes en CORE-TIMI 72a y 390 en CORE2-TIMI 72b para tener más del 90% de poder de detectar una diferencia de 60 puntos porcentuales en la reducción de triglicéridos entre cada dosis de olezarsén y el placebo, asumiendo un alfa bilateral de 0.05, una desviación estándar del 73% y una tasa de abandono del 20%. Ambos ensayos superaron el tamaño calculado, por lo que no hubo pérdida de poder por reclutamiento insuficiente.
Poder estadístico: más del 90%, es decir, más del 90% de probabilidad de detectar el efecto esperado si realmente existía.
Tipo de análisis: por intención de tratar modificada, que incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de olezarsén o placebo, independientemente de si completaron el tratamiento asignado; este enfoque conserva el balance logrado por la aleatorización y evita sobreestimar el efecto al limitarse a quienes toleraron el fármaco.
Población estudiada
En total, 1061 pacientes conformaron el análisis primario de eficacia: 617 en CORE-TIMI 72a y 444 en CORE2-TIMI 72b. En CORE-TIMI 72a: 208 con placebo, 205 con olezarsén 50 mg y 204 con olezarsén 80 mg. En CORE2-TIMI 72b se aleatorizaron 446 pacientes (148 placebo, 149 con 50 mg y 147 con 80 mg), aunque 2 del grupo placebo nunca recibieron ninguna dosis y quedaron fuera del análisis primario.
Criterios de inclusión: mayores de 18 años, con triglicéridos en ayunas de al menos 500 mg/dl confirmados en dos visitas de cribado, en tratamiento hipolipemiante estable durante al menos 4 semanas. Criterios de exclusión: síndrome de quilomicronemia familiar confirmado genéticamente, pancreatitis aguda en las 4 semanas previas o durante el cribado, diabetes mal controlada (hemoglobina glucosilada de 9.5% o más), tasa de filtración glomerular estimada menor de 30 ml por minuto por 1.73 m2, enzimas hepáticas o bilirrubina muy elevadas, hipertensión no controlada, infecciones activas relevantes (incluidas VIH, hepatitis B o C), cáncer reciente, hipersensibilidad al fármaco y uso reciente de otro oligonucleótido en investigación, entre otros. Los más relevantes para interpretar los resultados son la exclusión de la quilomicronemia familiar genética, que responde de forma distinta a este mecanismo, y de la pancreatitis activa reciente, que habría contaminado el desenlace de seguridad.
Características basales: la mediana de edad fue 54 años (rango intercuartílico, 45 a 61), y solo el 23.6% eran mujeres, un dato relevante porque la hipertrigliceridemia grave afecta predominantemente a varones y limita la extrapolación de los hallazgos por sexo. La diabetes mellitus estaba presente en el 63.4% de los pacientes, un dato importante porque la diabetes mal controlada eleva los triglicéridos por sí misma y puede modificar la respuesta a fármacos que actúan sobre el metabolismo lipídico. La mediana de triglicéridos basales fue de 793.0 mg/dl (8.96 mmol/l), y el 63.5% ya recibía un fibrato como parte de su tratamiento hipolipemiante previo, lo que indica una hipertrigliceridemia de difícil control incluso con terapia convencional.
Comparabilidad: los grupos dentro de cada ensayo fueron en general homogéneos en edad, sexo y nivel basal de triglicéridos, aunque hubo pequeñas diferencias esperables por azar, como una mayor proporción de antecedente de pancreatitis en el grupo de 50 mg de CORE-TIMI 72a frente a placebo, y una mayor frecuencia de enfermedad renal crónica en el grupo de 50 mg de CORE2-TIMI 72b frente a placebo.
Ámbito: CORE-TIMI 72a se realizó en 157 centros y CORE2-TIMI 72b en 142 centros, ambos de atención ambulatoria especializada en lípidos.
Reclutamiento: CORE-TIMI 72a reclutó pacientes entre diciembre de 2021 y abril de 2024, y CORE2-TIMI 72b entre noviembre de 2022 y junio de 2024; el artículo no explica por qué el reclutamiento se prolongó más de dos años en ambos casos.
Seguimiento: el período de tratamiento fue de 12 meses en ambos ensayos, con el desenlace primario evaluado a los 6 meses; algunos pacientes continúan su seguimiento más allá del año en un estudio de extensión abierta todavía en curso.
Desenlaces
Primario: el cambio porcentual respecto al valor basal en el nivel de triglicéridos en ayunas a los 6 meses, calculado como la diferencia ajustada por placebo entre cada dosis de olezarsén y el placebo, de forma independiente para cada uno de los dos ensayos.
Secundarios: en cada ensayo por separado se evaluaron el cambio porcentual en triglicéridos a los 12 meses y el cambio porcentual en apolipoproteína C-III, colesterol remanente y colesterol no HDL a los 6 y 12 meses, relevantes porque reflejan la reducción de lipoproteínas aterogénicas más allá del triglicérido aislado. De forma combinada entre ambos ensayos se evaluó la proporción de pacientes que alcanzaron triglicéridos por debajo de 500 y de 880 mg/dl a los 12 meses, la incidencia de pancreatitis aguda y el cambio en la fracción de grasa hepática medida por resonancia magnética; estos dos últimos son especialmente relevantes, el primero por ser el desenlace clínico duro que motivó el desarrollo del fármaco, y el segundo por explorar un posible efecto adverso mecanístico. De forma exploratoria se midieron el colesterol HDL, el colesterol LDL, la apolipoproteína B y los eventos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto, ictus isquémico o revascularización arterial), sin potencia estadística suficiente para conclusiones firmes.
Tipo de desenlace: el cambio en triglicéridos y en los demás lípidos son desenlaces subrogados o intermedios, marcadores biológicos que se espera se traduzcan en beneficio clínico pero que no lo garantizan por sí mismos. La pancreatitis aguda y los eventos cardiovasculares mayores sí son desenlaces clínicamente relevantes y duros.
Seguridad: se vigilaron eventos adversos generales, reacciones en el sitio de inyección, episodios de posible hipersensibilidad, función hepática y renal, recuento de plaquetas y la fracción de grasa hepática por resonancia.
Resultados
En CORE-TIMI 72a, el cambio ajustado por placebo en triglicéridos a los 6 meses fue de -62.9 puntos porcentuales (IC 95%, -72.2 a -53.6; P<0.001) con la dosis de 50 mg y de -72.2 puntos porcentuales (IC 95%, -81.4 a -63.1; P<0.001) con la dosis de 80 mg. En CORE2-TIMI 72b, la reducción ajustada fue de -49.2 puntos porcentuales (IC 95%, -59.7 a -38.8; P<0.001) con 50 mg y de -54.5 puntos porcentuales (IC 95%, -65.1 a -44.0; P<0.001) con 80 mg. Como el desenlace primario es un cambio porcentual continuo y no un evento binario, no corresponde calcular reducción absoluta o relativa del riesgo ni número necesario a tratar para este resultado.
Los desenlaces secundarios lipídicos acompañaron al resultado primario: la apolipoproteína C-III cayó hasta un 77.4% adicional frente a placebo con la dosis de 80 mg en CORE-TIMI 72a y hasta un 63.5% en CORE2-TIMI 72b (P<0.001 en ambos), el colesterol remanente bajó hasta 70.1 y 52.2 puntos porcentuales respectivamente (P<0.001), y el colesterol no HDL se redujo hasta 32.6 y 22.3 puntos porcentuales (P<0.001). Conviene advertir que el colesterol LDL aumentó con olezarsén, entre 36.7 y 62.0 puntos porcentuales según el ensayo y la dosis, un efecto contrapuesto al de las demás fracciones lipídicas; el colesterol HDL también aumentó de forma marcada. A los 12 meses, entre los pacientes con triglicéridos basales de 500 mg/dl o más, el 85.8% del grupo de 50 mg y el 85.7% del grupo de 80 mg alcanzaron niveles por debajo de ese umbral, frente a solo el 35.3% con placebo (P<0.001 para cada comparación); entre quienes partían con triglicéridos de 880 mg/dl o más, el 89.4% y el 88.0% con olezarsén bajaron de ese umbral, frente al 44.4% con placebo (P<0.001).
La incidencia de pancreatitis aguda, evaluada de forma conjunta en ambos ensayos, fue de 1.01 episodios por 100 pacientes-año con olezarsén frente a 6.23 por 100 pacientes-año con placebo (razón de tasas media, 0.15; IC 95%, 0.05 a 0.40; P<0.001), lo que equivale a una reducción relativa cercana al 85%. Se necesitó un número necesario a tratar de 20 durante un año para evitar un episodio de pancreatitis en la cohorte general, es decir, aproximadamente 1 de cada 20 pacientes tratados evitó un episodio, y de solo 4 en el subgrupo preespecificado de mayor riesgo, con triglicéridos basales de 880 mg/dl o más y antecedente de pancreatitis, donde ocurrió el 86% de los episodios (25 de 29); ambos factores formaron parte de la estratificación de la aleatorización, por lo que este subgrupo estaba preespecificado.
La fracción de grasa hepática por resonancia, elevada desde el inicio (mediana 13.9%, con un valor normal por debajo de 5%), aumentó de forma dependiente de la dosis: 2.28 puntos porcentuales más con 50 mg y 4.18 puntos porcentuales más con 80 mg, frente a 0.14 con placebo; un incremento de 5 puntos porcentuales o más ocurrió en el 27.5% del grupo de 50 mg y el 40.2% del grupo de 80 mg, frente al 12.5% con placebo.
Los eventos cardiovasculares mayores, un desenlace exploratorio sin potencia estadística suficiente, ocurrieron en el 2.0% del grupo de olezarsén combinado y el 2.5% del grupo placebo, sin que el estudio permita concluir nada sobre el efecto cardiovascular del fármaco.
La incidencia de cualquier evento adverso fue similar entre los grupos, alrededor del 75%. Los eventos adversos graves fueron numéricamente menos frecuentes con olezarsén (8.8% con 50 mg y 10.8% con 80 mg) que con placebo (13.8%), aunque esta comparación no formaba parte de la secuencia jerárquica de pruebas y debe interpretarse con cautela. No hubo muertes atribuidas al fármaco del estudio en ninguno de los dos ensayos. Las reacciones en el sitio de inyección fueron mucho más frecuentes con olezarsén y dependientes de la dosis: 10.2% con 50 mg y 16.5% con 80 mg, frente a 0.8% con placebo (P<0.001), casi todas leves. Los episodios de posible hipersensibilidad también fueron más frecuentes con olezarsén (7.1% y 6.8% frente a 3.1% con placebo). Las elevaciones de ALT o AST de al menos 3 veces el límite superior normal fueron más comunes con la dosis de 80 mg (6.9% frente a 2.0% con placebo; P=0.003), sin ningún caso que cumpliera los criterios de la ley de Hy. El recuento de plaquetas por debajo de 100,000 por microlitro también fue más frecuente con la dosis de 80 mg (P=0.03). En cuanto a los abandonos, el 2.0% de los pacientes con placebo, el 3.4% con la dosis de 50 mg y el 4.3% con la dosis de 80 mg discontinuaron el fármaco por un evento adverso, sin diferencia significativa. De forma más amplia, la discontinuación temprana del régimen asignado, por cualquier causa, fue de entre el 8% y el 9% en CORE-TIMI 72a y entre el 10% y el 13% en CORE2-TIMI 72b, similar entre las ramas.
El efecto sobre los triglicéridos fue consistente en los subgrupos clínicos preespecificados evaluados, sin que el artículo ofrezca cifras individuales para cada uno más allá de mostrarlos de forma consistente; el análisis del subgrupo de mayor riesgo para pancreatitis, descrito arriba, sí ofrece cifras concretas y fue preespecificado.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan el diseño doble ciego con adjudicación central y ciega de los desenlaces de pancreatitis y de eventos cardiovasculares, que reduce el sesgo de detección; el tamaño de muestra superior al calculado en ambos ensayos, con réplica en dos cohortes independientes que confirma la consistencia del hallazgo principal; y una población internacional y multicéntrica, reclutada en 23 países por ensayo, que favorece la validez externa dentro del espectro de hipertrigliceridemia grave estudiado.
Entre las limitaciones, el artículo no describe el método exacto de generación de la secuencia de aleatorización ni el mecanismo de ocultamiento de la asignación, lo que introduce cierta incertidumbre sobre el sesgo de selección; la muestra tuvo solo un 23.6% de mujeres, lo que, aunque refleja la epidemiología de la enfermedad, limita la extrapolación por sexo; y la duración de 12 meses impide evaluar la eficacia y la seguridad a largo plazo, en particular la relevancia clínica del aumento sostenido de la fracción de grasa hepática. Conviene advertir además que el patrocinador, fabricante del fármaco estudiado, participó en el diseño y el análisis de los datos, y que varios coautores son empleados y accionistas de la compañía, lo cual no invalida los resultados pero exige una lectura cuidadosa.
La validez interna es alta gracias al cegamiento doble y a la adjudicación ciega de los desenlaces duros; la validez externa se mantiene para el fenotipo estudiado, personas con hipertrigliceridemia grave en tratamiento hipolipemiante previo, pero no puede extrapolarse a quienes tienen quilomicronemia familiar genética confirmada, un grupo específicamente excluido.
Conclusión
En estos dos ensayos, el olezarsén, añadido al tratamiento hipolipemiante habitual, redujo los triglicéridos a los 6 meses de forma significativamente mayor que el placebo, con diferencias de hasta 72.2 y 54.5 puntos porcentuales según el ensayo, y también redujo la incidencia de pancreatitis aguda. Menos triglicéridos, menos pancreatitis: eso logró el olezarsén en la hipertrigliceridemia grave. El estudio demuestra eficacia en la reducción de triglicéridos y de episodios de pancreatitis frente a placebo, pero no permite concluir nada sobre beneficio cardiovascular ni sobre la seguridad o la eficacia del fármaco más allá de los 12 meses de tratamiento.