Referencia y registro
Primer autor: Thomas G. Brott. Revista: The New England Journal of Medicine (con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área). Publicado en línea el 21 de noviembre de 2025, con una actualización posterior el 22 de diciembre de 2025. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT02089217.
El ensayo fue financiado por dos becas del National Institute of Neurological Disorders and Stroke de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, por los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid, y por una beca de la red NIH StrokeNet: financiación pública y gubernamental, sin patrocinio de ningún fabricante de stents carotídeos o de instrumental quirúrgico. Conviene señalar que, a partir de 2018, el fabricante Regeneron Pharmaceuticals donó de forma gratuita el hipolipemiante alirocumab para el programa de manejo médico intensivo, aplicado por igual a los cuatro grupos de tratamiento, por lo que no favorece a ninguna de las dos comparaciones del estudio.
En cuanto a conflictos de interés, ni el primer autor, Thomas Brott, ni el autor de contacto, James Meschia, declararon vínculos económicos relevantes más allá de la financiación pública del propio ensayo. Sí conviene señalar los de otros coautores: Gary Roubin, pionero del desarrollo del stent carotídeo, declaró tenencia de acciones en Contego Inc e Inspire MD, ambas fabricantes de dispositivos para revascularización carotídea; Herbert Aronow declaró ser consultor y miembro del comité de eventos de Silk Road Medical, fabricante de dispositivos de revascularización carotídea transcervical, además de consultorías con Medtronic Vascular; y Malcolm Foster declaró honorarios de Abbott Vascular como profesor en cursos de formación en colocación de stent carotídeo, con viáticos pagados por la empresa. Estos vínculos son relevantes porque el hallazgo principal del estudio favoreció justamente a la revascularización mediante stent.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 35 años o más con estenosis carotídea de alto grado (70% o más), sin ictus, ataque isquémico transitorio ni amaurosis fugaz en el territorio de la arteria carotídea en los 180 días previos a la aleatorización. Los participantes se reclutaron en 155 centros de Australia, Canadá, Israel, España y Estados Unidos; alrededor del 90% eran de raza blanca, cerca del 6% de raza negra y un 4% de otra raza, no reportada o con datos faltantes, con un 4 a 5% de origen hispano.
Intervención. El estudio comprendió en realidad dos ensayos gemelos con un manejo médico intensivo común (control estricto de presión arterial sistólica por debajo de 130 mmHg, colesterol LDL por debajo de 70 mg/dl, glucemia, hemoglobina glucosilada y hábitos como el tabaquismo, con acompañamiento telefónico). En el ensayo de stent, la intervención fue la colocación de un stent carotídeo por vía transfemoral con anestesia local, con protección embólica obligatoria, sumada al manejo médico intensivo; los pacientes recibieron aspirina 325 mg y clopidogrel 75 mg dos veces al día desde 48 horas antes del procedimiento, y clopidogrel 75 mg diario más aspirina 75 a 325 mg diarios los primeros 30 días, seguidos de aspirina en dosis de mantenimiento. En el ensayo de endarterectomía, la intervención fue la endarterectomía carotídea quirúrgica sumada al manejo médico intensivo, con aspirina 325 mg diaria desde 48 horas antes y anticoagulación perioperatoria con heparina o bivalirudina.
Comparador. En ambos ensayos, el manejo médico intensivo solo, sin ningún procedimiento de revascularización.
Desenlace. Un compuesto de cualquier ictus o muerte entre la aleatorización y el día 44 (periodo perioperatorio), o ictus isquémico ipsilateral entre el día 44 y los 4 años (periodo posprocedimiento).
Hipótesis. Que sumar la revascularización, ya fuera mediante stent o mediante endarterectomía, al manejo médico intensivo reduciría el riesgo de ictus frente al manejo médico intensivo solo.
Tipo de estudio. Dos ensayos clínicos aleatorizados paralelos, con evaluación del desenlace cegada al grupo de tratamiento (aunque pacientes y médicos tratantes no estaban cegados), de superioridad. Cada ensayo comparó de forma independiente su propia rama de revascularización contra su propio grupo de manejo médico solo, ambos reclutados dentro del mismo programa de estudio.
Diseño metodológico
Los dos ensayos, de stent y de endarterectomía, se condujeron en paralelo dentro del mismo programa, con la elegibilidad específica para cada procedimiento determinada en cada centro según criterios diferenciados. La aleatorización se realizó mediante un sistema basado en la web, estratificada por ensayo y por centro.
El cegamiento fue parcial: los pacientes y los médicos tratantes conocían la asignación, pero un comité de adjudicación de ictus, ajeno a la asignación de tratamiento, clasificó todos los eventos neurológicos potenciales como mayores o menores, incapacitantes o no, e isquémicos o hemorrágicos. Este diseño con evaluación cegada del desenlace reduce el riesgo de sesgo de detección, aunque no elimina el riesgo de sesgo de desempeño derivado de que pacientes y médicos no cegados pudieran, por ejemplo, buscar atención médica de forma distinta según el grupo asignado.
El cálculo de tamaño de muestra asumió una tasa de eventos a 4 años del 3.6% en los grupos de revascularización, y ofreció un poder del 85% con un nivel de significancia de 0.05 para detectar tasas por debajo de 0.8% o por encima de 8.4% en los grupos de manejo médico, considerando un 5% de cruce entre tratamientos y una tasa de abandono anual del 2.5%. Se realizó un análisis intermedio preespecificado con límites de O'Brien-Fleming, que ajustó el nivel de significancia final a 0.047. El análisis fue por intención de tratar, incluyendo a todos los aleatorizados; dado que el número de eventos era relativamente pequeño y podía no seguir una distribución normal, la significancia de las diferencias se evaluó mediante una prueba de rearleatorización sin supuestos distribucionales, con 10 000 repeticiones, y los intervalos de confianza se estimaron mediante métodos de bootstrap con 100 000 repeticiones.
Población estudiada
En el ensayo de stent se aleatorizaron 1245 pacientes: 629 al manejo médico solo y 616 al stent más manejo médico. En el ensayo de endarterectomía se aleatorizaron 1240 pacientes: 623 al manejo médico solo y 617 a la endarterectomía más manejo médico. Se permitió el cruce entre grupos por criterios clínicos (nuevos síntomas carotídeos, progresión de la estenosis o preferencia del paciente): en el ensayo de stent, 17% de los asignados a manejo médico solo terminó revascularizándose y 7% de los asignados a stent no recibió el procedimiento; en el de endarterectomía, las cifras fueron 18% y 4%, respectivamente.
Los criterios de inclusión exigían estenosis de al menos 70% confirmada por ecografía Doppler con criterios de velocidad específicos, o por angiografía por tomografía computarizada, resonancia magnética o catéter. Se excluyó a los pacientes con ictus incapacitante previo, angina inestable o fibrilación auricular que requiriera anticoagulación. Las características basales fueron similares entre los grupos de cada ensayo y comparables a las de la población general con estenosis carotídea asintomática: edad media de alrededor de 70 años, cerca de 35 a 39% de mujeres, hipertensión en 85 a 88%, dislipidemia en 90 a 93%, diabetes en 34 a 41% y enfermedad cardiovascular previa o cirugía de revascularización coronaria en 43 a 55%, con un colesterol LDL basal medio entre 77 y 81 mg/dl pese a que el tratamiento hipolipemiante ya era frecuente antes de entrar al estudio, lo que sitúa a esta cohorte en un riesgo cardiovascular ya parcialmente controlado antes de la aleatorización. Alrededor del 88% tenía un puntaje de 0 en la escala de Rankin modificada (que va de 0, sin síntomas, a 6, muerte), es decir, sin discapacidad previa.
El estudio se realizó en 155 centros de Australia, Canadá, Israel, España y Estados Unidos. El primer paciente se aleatorizó el 9 y el 10 de diciembre de 2014 en cada ensayo, y el seguimiento se extendió con una mediana de 3.6 años en el ensayo de stent y 4.0 años en el de endarterectomía, hasta un máximo de 4 años; el último paciente aleatorizado en cada grupo de tratamiento se siguió durante 1 año adicional.
Desenlaces
El desenlace primario, común a ambos ensayos, fue un compuesto de cualquier ictus (isquémico o hemorrágico) o muerte entre la aleatorización y el día 44 tras el procedimiento (periodo perioperatorio), o ictus isquémico ipsilateral entre el día 44 y los 4 años (periodo posprocedimiento). Es un desenlace clínicamente importante que combina el riesgo procedimental inmediato con el riesgo de ictus a largo plazo que la revascularización busca prevenir.
Los desenlaces secundarios preespecificados incluyeron el desenlace primario sumado al ictus contralateral tras el día 44, y definiciones alternativas de ictus basadas en tejido (infarto cerebral, hemorragia intracerebral o subaracnoidea); todos son de relevancia clínica secundaria porque exploran la solidez de la definición principal de ictus, aunque sus intervalos de confianza no se ajustaron por comparaciones múltiples.
La seguridad se evaluó mediante el registro de eventos adversos graves periprocedimiento y posprocedimiento, siendo los más frecuentes la propia revascularización carotídea (por cruce clínicamente indicado en el grupo de manejo médico) y la muerte por cualquier causa durante el seguimiento.
Resultados
En el ensayo de stent, la incidencia a 4 años del desenlace primario compuesto fue de 6.0% (IC 95%, 3.8 a 8.3) con manejo médico solo frente a 2.8% (IC 95%, 1.5 a 4.3) con stent más manejo médico, con una diferencia absoluta de 3.2 puntos porcentuales (IC 95%, 0.6 a 5.9; p=0.02) y un riesgo relativo de 2.13 (IC 95%, 1.15 a 4.39) a favor de sumar el stent. En el periodo perioperatorio (día 0 a 44) no hubo ningún ictus ni muerte en el grupo de manejo médico solo, frente a siete ictus y una muerte (1.3% de los pacientes) en el grupo de stent; más allá del día 44, la tasa anual de ictus isquémico ipsilateral fue de 1.7% con manejo médico solo frente a 0.4% con stent (riesgo relativo 4.07; IC 95%, 1.78 a 9.31), es decir, el beneficio del stent se concentró en la prevención del ictus a largo plazo sin evitar cierto riesgo inmediato del propio procedimiento. El propio artículo calculó, a partir de estas cifras, un número necesario a tratar de 31 pacientes con stent para prevenir un evento adicional del desenlace primario.
En el ensayo de endarterectomía, la incidencia a 4 años fue de 5.3% (IC 95%, 3.3 a 7.4) con manejo médico solo frente a 3.7% (IC 95%, 2.1 a 5.5) con endarterectomía más manejo médico, una diferencia de 1.6 puntos porcentuales que no alcanzó significancia estadística (IC 95%, -1.1 a 4.3; p=0.24; riesgo relativo 1.43, IC 95%, 0.78 a 2.72). En el periodo perioperatorio hubo tres ictus (0.5%) en el grupo de manejo médico solo frente a nueve (1.5%) en el grupo de endarterectomía; más allá del día 44, la tasa anual de ictus isquémico ipsilateral fue de 1.3% con manejo médico solo frente a 0.5% con endarterectomía (riesgo relativo 2.38; IC 95%, 1.13 a 5.00). Como el desenlace primario del ensayo de endarterectomía fue nulo, no corresponde calcular reducción de riesgo ni número necesario a tratar para esa comparación.
En ambos ensayos, el control de los factores de riesgo (presión arterial sistólica y colesterol LDL en rango objetivo) mejoró de forma similar en todos los grupos tras la aleatorización, lo que confirma que el programa de manejo médico intensivo se aplicó de forma equivalente. Los eventos adversos graves más frecuentes fueron la propia revascularización carotídea, en 18.8% del grupo de manejo médico solo frente a 4.7% del grupo de stent, y en 21.0% frente a 7.1% en el ensayo de endarterectomía (reflejo del cruce permitido por progresión de la estenosis o síntomas nuevos), y la muerte por cualquier causa, sin diferencias marcadas entre grupos dentro de cada ensayo. Los análisis en 11 subgrupos preespecificados (edad, sexo, velocidad sistólica pico, hipertensión, diabetes, dislipidemia, tabaquismo, puntaje de riesgo de fibrilación auricular y estado sintomático de las arterias índice y contralateral) mostraron resultados en general consistentes con el análisis principal en ambos ensayos, sin ajuste por comparaciones múltiples, por lo que se consideran exploratorios.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres: la evaluación cegada del desenlace por un comité de adjudicación ajeno a la asignación de tratamiento, que reduce el sesgo de detección pese al diseño no cegado para pacientes y médicos; el uso de resonancia magnética, más sensible que la tomografía, en el 82% de las evaluaciones de infarto cerebral del desenlace primario; y una vigilancia activa y programada de eventos mediante un cuestionario estructurado aplicado en cada visita, en lugar de depender de la consulta espontánea del paciente.
Las limitaciones se agrupan en tres. La primera es la falta de cegamiento de pacientes y médicos tratantes, que puede introducir sesgo de desempeño, por ejemplo en la decisión de cuándo buscar atención ante síntomas nuevos. La segunda es que la revascularización se realizó solo por operadores certificados y de alto volumen, con tasas documentadas de ictus y muerte perioperatorios menores al 3%, por lo que estos resultados podrían no reproducirse con operadores menos experimentados en la práctica general. La tercera es la fragilidad estadística del hallazgo positivo: un análisis de punto de inflexión mostró que la significancia del ensayo de stent se perdería si solo tres o cuatro eventos adicionales hubieran ocurrido de forma distinta, un margen estrecho dado el número relativamente bajo de eventos totales. A esto se suma que el ensayo de endarterectomía, con una diferencia de 1.6 puntos porcentuales y un intervalo de confianza que cruza la nulidad, no permite descartar un beneficio moderado que el estudio simplemente no tuvo poder suficiente para detectar. No se revisó en profundidad el protocolo completo ni el apéndice estadístico publicados por separado.
Conclusión
En pacientes con estenosis carotídea de alto grado sin síntomas recientes, el stent carotídeo previno más ictus que el manejo médico solo; la endarterectomía, no. El ensayo de stent mostró, con significancia estadística, una menor incidencia del compuesto de ictus perioperatorio o muerte, o ictus isquémico ipsilateral a 4 años, con la adición del stent; el ensayo de endarterectomía no alcanzó significancia estadística para ese mismo desenlace. Estos resultados no permiten concluir que la endarterectomía carezca de beneficio, sino solo que este ensayo no logró demostrarlo con la solidez estadística necesaria.