Referencia y registro
El ensayo SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial) fue publicado por el grupo de investigación SPRINT, cuyo comité de redacción estuvo encabezado por Jackson T. Wright, Jr., en el New England Journal of Medicine (factor de impacto: consultar aparte) el 9 de noviembre de 2015, con una actualización posterior el 1 de septiembre de 2017. Está registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT01206062. La financiación provino de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, con el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre como patrocinador principal y varios institutos como copatrocinadores; es, por tanto, financiamiento público. Los fabricantes Takeda Pharmaceuticals International y Arbor Pharmaceuticals donaron azilsartán y la combinación de azilsartán con clortalidona, que cubrieron apenas el 5% del uso total de medicación antihipertensiva del ensayo, sin intervenir en su diseño ni en su análisis. En las declaraciones de conflicto de interés, la mayoría de los integrantes del comité de redacción reportó financiamiento del NIH y el suministro no monetario de esos dos fabricantes como parte de la conducción del propio ensayo, lo que no constituye un conflicto relevante porque no implicó pago personal. Fuera del trabajo presentado conviene señalar que Suzanne Oparil declaró múltiples relaciones económicas con la industria farmacéutica, entre ellas Merck, Novartis, AstraZeneca, Bayer, Medtronic, Forest Laboratories, Amgen, Boehringer Ingelheim y GlaxoSmithKline, además de haber copresidido la guía JNC 8 de manejo de la hipertensión; William Cushman declaró honorarios personales de Takeda y Novartis fuera del estudio; y Paul Kimmel declaró honorarios de Academic Press. El resto de los autores no reportó conflictos de interés relevantes.
Pregunta de investigación
SPRINT buscó responder si, en adultos de 50 años o más con presión sistólica elevada y riesgo cardiovascular aumentado pero sin diabetes, tratar hasta un objetivo de presión sistólica menor a 120 mmHg reduciría la aparición de eventos cardiovasculares mayores y la muerte, frente al objetivo convencional de menos de 140 mmHg. Para entrar al ensayo, los participantes debían tener una presión sistólica basal de entre 130 y 180 mmHg, con límites más estrictos cuanto mayor fuera el número de antihipertensivos que ya tomaban, y cumplir al menos uno de estos criterios de riesgo: enfermedad cardiovascular clínica o subclínica distinta del ictus, enfermedad renal crónica con un filtrado glomerular estimado de entre 20 y 59 ml por minuto por 1,73 m2, un riesgo cardiovascular a 10 años igual o mayor al 15% según la escala de Framingham, o una edad igual o mayor a 75 años; se excluyó a quienes tenían diabetes o antecedente de ictus. Los participantes se autoidentificaron mayoritariamente como no hispanos blancos, cerca de un tercio como de raza negra y una décima parte como hispanos, y procedían de 102 centros clínicos distribuidos en Estados Unidos, incluido Puerto Rico. La intervención consistió en ajustar el tratamiento antihipertensivo, con visitas mensuales durante los primeros 3 meses y trimestrales después, para alcanzar y mantener una presión sistólica menor a 120 mmHg, usando cualquier combinación de las principales clases de fármacos antihipertensivos, provistas sin costo a los participantes; el protocolo prefería la clortalidona como diurético tiazídico, el amlodipino como bloqueador de los canales de calcio, los diuréticos de asa en la enfermedad renal avanzada y los betabloqueantes en la enfermedad coronaria. El comparador consistió en ajustar el tratamiento para mantener la presión sistólica entre 135 y 139 mmHg, reduciendo la dosis si bajaba de 130 mmHg en una visita o de 135 mmHg en dos visitas consecutivas, lo que en la práctica representaba el objetivo estándar de menos de 140 mmHg. Las cifras que guiaban los ajustes se obtenían como el promedio de tres mediciones en consulta, con el paciente sentado tras 5 minutos de reposo, mediante un dispositivo automatizado. El desenlace elegido fue el tiempo hasta el primer evento de un combinado de infarto de miocardio, otro síndrome coronario agudo, ictus, insuficiencia cardiaca o muerte de causa cardiovascular, y la hipótesis de trabajo era que el objetivo intensivo reduciría la tasa de ese combinado frente al estándar. Se trató de un ECA multicéntrico, agrupado en 5 redes de centros, de diseño abierto, en el que tanto los participantes como el personal del estudio conocían el grupo asignado, aunque quienes adjudicaban los desenlaces no, y de superioridad, es decir, diseñado para demostrar que el objetivo intensivo era mejor que el estándar, no simplemente no inferior ni equivalente a él.
Diseño metodológico
Por su arquitectura, SPRINT fue un ensayo de grupos paralelos: cada participante permaneció en el grupo asignado durante todo el seguimiento, sin cruces entre intervenciones ni combinación de dos factores en la misma aleatorización. La asignación se realizó mediante un sistema centralizado basado en internet, protegido por contraseña y estratificado según el centro clínico; al ser un mecanismo centralizado e imposible de anticipar por el investigador, el riesgo de sesgo de selección es bajo. El carácter abierto del ensayo introduce un riesgo real de sesgo de desempeño, porque tanto el paciente como el equipo tratante sabían qué objetivo perseguían, lo que pudo influir en la intensidad del seguimiento o en el umbral para reportar síntomas; sin embargo, el riesgo de sesgo de detección se atenúa porque un comité que desconocía la asignación adjudicó los eventos clínicos, y porque los componentes centrales del desenlace primario, como el infarto o la muerte, son relativamente objetivos y difíciles de distorsionar por la falta de cegamiento. El tamaño de muestra se calculó para 9250 participantes, y finalmente se aleatorizaron 9361, es decir, se superó la meta prevista; con ese número, el estudio tenía una potencia estadística del 88,7% para detectar una reducción relativa del 20% en el desenlace primario, asumiendo una tasa de eventos del 2,2% anual en el grupo estándar, lo que significa que existía una probabilidad del 88,7% de detectar esa diferencia si realmente existía. El ensayo se interrumpió antes de lo previsto, con una mediana de seguimiento de 3,26 años frente a un promedio planeado de 5 años y un máximo de 6, después de que los análisis intermedios superaran el límite de eficacia preespecificado en dos evaluaciones consecutivas de un comité independiente de monitoreo de datos y seguridad; esta interrupción anticipada, aunque estadísticamente justificada, redujo el número de eventos renales disponibles para el análisis de esos desenlaces secundarios. El análisis principal se hizo por intención de tratar, es decir, cada participante se analizó según el grupo al que fue asignado independientemente de si completó o no el tratamiento, mediante regresión de riesgos proporcionales de Cox con pruebas bilaterales y un nivel de significancia del 5%, estratificada por centro. Un análisis de sensibilidad con un modelo de Fine y Gray, que trata la muerte como un riesgo competitivo, arrojó un resultado prácticamente idéntico al del análisis principal (razón de riesgo 0,76; IC95% 0,64 a 0,89).
Población estudiada
Se aleatorizaron 9361 participantes: 4678 al tratamiento intensivo y 4683 al estándar. De 14 692 personas evaluadas para elegibilidad, 5331 no ingresaron por razones como edad menor a 50 años, presión sistólica en bipedestación demasiado baja, uso de demasiados medicamentos, no cumplir el criterio de riesgo cardiovascular aumentado o no otorgar el consentimiento. Los criterios de inclusión, además de la edad y el rango de presión sistólica ya señalados, exigían cumplir al menos uno de los cuatro criterios de riesgo cardiovascular mencionados; los criterios de exclusión, dieciséis en total, incluían diabetes mellitus, antecedente de ictus, proteinuria significativa (excreción urinaria de proteína igual o mayor a 1 g al día o equivalente), enfermedad renal poliquística, filtrado glomerular estimado menor a 20 o enfermedad renal terminal, un evento cardiovascular u hospitalización por angina inestable en los 3 meses previos, insuficiencia cardiaca sintomática en los 6 meses previos o una fracción de eyección menor al 35%, una expectativa de vida menor a 3 años o cáncer activo, residencia en un asilo, demencia, y otros factores que a juicio del equipo clínico pudieran limitar la adherencia al protocolo. Los grupos resultaron muy homogéneos: la edad media fue de 67,9 años en ambos, la proporción de mujeres fue del 36,0% frente al 35,2%, la enfermedad renal crónica basal del 28,4% frente al 28,1%, la enfermedad cardiovascular previa del 20,1% frente al 20,0%, y la presión sistólica basal de 139,7 mmHg en ambos grupos. La única diferencia basal estadísticamente significativa fue el uso de estatinas, algo mayor en el grupo estándar (44,7% frente a 42,6%; p=0,04); dado que las estatinas reducen el riesgo cardiovascular, este pequeño desequilibrio, de existir algún efecto, habría favorecido levemente al grupo estándar y no explica el beneficio observado en el grupo intensivo. La raza y el grupo étnico fueron autoinformados: alrededor de 30% de los participantes se identificó como de raza negra, cerca de 58% como no hispano blanco y un 10% como hispano, sin diferencias relevantes entre los grupos. El estudio se realizó en 102 centros clínicos ambulatorios agrupados en 5 redes dentro de Estados Unidos, incluido Puerto Rico. El reclutamiento transcurrió entre noviembre de 2010 y marzo de 2013, y el seguimiento tuvo una mediana de 3,26 años en el momento del corte por beneficio, el 20 de agosto de 2015, sin que se reporte seguimiento posterior a la interrupción de la intervención en este artículo.
Desenlaces
El desenlace primario fue el tiempo hasta el primer evento de un combinado de infarto de miocardio, otro síndrome coronario agudo distinto del infarto, ictus, insuficiencia cardiaca aguda descompensada, o muerte de causa cardiovascular; se trata de un desenlace clínicamente relevante, no subrogado, porque combina eventos duros con impacto directo en la vida del paciente. Los desenlaces secundarios incluyeron cada uno de los componentes individuales del desenlace primario, la muerte por cualquier causa y el combinado de desenlace primario o muerte por cualquier causa, todos igualmente relevantes en la práctica clínica. También se evaluaron desenlaces renales, definidos de forma distinta según hubiera o no enfermedad renal crónica al inicio: en quienes ya la tenían, una reducción del filtrado glomerular estimado del 50% o más, o el desarrollo de enfermedad renal terminal que requiriera diálisis o trasplante; en quienes no la tenían, una reducción del filtrado del 30% o más hasta un valor menor a 60 ml por minuto por 1,73 m2. En todos los participantes se evaluó además la albuminuria incidente, definida por la duplicación de la razón entre albúmina y creatinina urinarias desde menos de 10 hasta más de 10. Estos desenlaces renales son de tipo intermedio o subrogado, ya que anticipan el riesgo de progresión hacia la enfermedad renal terminal sin ser en sí mismos ese desenlace final. El estudio también planeó evaluar demencia incidente, cambios en la función cognitiva y enfermedad isquémica cerebral de pequeño vaso como parte de un subestudio, cuyos resultados no se presentan en este artículo. En cuanto a seguridad, se definieron como eventos adversos graves aquellos fatales, potencialmente mortales, que causaran discapacidad significativa, que requirieran u prolongaran una hospitalización, o que a juicio del investigador representaran un riesgo clínicamente significativo; se monitorizaron de forma específica la hipotensión, el síncope, las caídas con lesión, las anomalías electrolíticas, la bradicardia y la lesión renal aguda o falla renal aguda documentada en el resumen de alta hospitalaria.
Resultados
El tratamiento intensivo logró una separación rápida y sostenida de la presión arterial: al año, la presión sistólica media fue de 121,4 mmHg en el grupo intensivo frente a 136,2 mmHg en el estándar, una diferencia de 14,8 mmHg que se mantuvo durante todo el seguimiento (121,5 frente a 134,6 mmHg en promedio), a costa de un número medio de fármacos antihipertensivos de 2,8 frente a 1,8. El desenlace primario ocurrió en 243 participantes del grupo intensivo (1,65% anual) frente a 319 del grupo estándar (2,19% anual), una reducción relativa del riesgo del 25% (razón de riesgo 0,75; IC95% 0,64 a 0,89; p<0,001), equivalente a decir que, de cada 61 personas tratadas con el objetivo intensivo durante una mediana de 3,26 años, se evitó un evento cardiovascular mayor en una de ellas (número necesario a tratar de 61). La muerte por cualquier causa también fue significativamente menor con el tratamiento intensivo: 155 fallecimientos frente a 210 (razón de riesgo 0,73; IC95% 0,60 a 0,90; p=0,003), una reducción relativa del 27%, con un número necesario a tratar de 90 para evitar una muerte. La muerte de causa cardiovascular se redujo un 43% (37 frente a 65 eventos; razón de riesgo 0,57; IC95% 0,38 a 0,85; p=0,005; número necesario a tratar de 172), y la insuficiencia cardiaca se redujo un 38% (62 frente a 100 eventos; razón de riesgo 0,62; IC95% 0,45 a 0,84; p=0,002). El combinado de desenlace primario o muerte por cualquier causa también favoreció al tratamiento intensivo (332 frente a 423 eventos; razón de riesgo 0,78; IC95% 0,67 a 0,90; p<0,001). En cambio, no hubo diferencias significativas entre grupos en el infarto de miocardio aislado (razón de riesgo 0,83; IC95% 0,64 a 1,09; p=0,19), el síndrome coronario agudo sin infarto (razón de riesgo 1,00; IC95% 0,64 a 1,55; p=0,99) ni el ictus (razón de riesgo 0,89; IC95% 0,63 a 1,25; p=0,50): el tratamiento intensivo reduce la mortalidad y varios eventos combinados, pero no logra, de forma aislada, un beneficio estadísticamente significativo sobre el infarto o el ictus. En los desenlaces renales, entre quienes ya tenían enfermedad renal crónica al inicio no hubo diferencia significativa en el desenlace renal compuesto (14 frente a 15 eventos; razón de riesgo 0,89; IC95% 0,42 a 1,87; p=0,76); entre quienes no la tenían, la reducción del filtrado glomerular del 30% o más fue más frecuente con el tratamiento intensivo (1,21% anual frente a 0,35% anual; razón de riesgo 3,49; IC95% 2,44 a 5,10; p<0,001), sin que se reportaran diferencias significativas en la albuminuria incidente en ninguno de los dos estratos. Los eventos adversos graves en conjunto fueron similares entre grupos (38,3% frente a 37,1%; razón de riesgo 1,04; p=0,25), pero, entre los atribuibles a la intervención, fueron más frecuentes en el grupo intensivo la hipotensión (3,4% frente a 2,0%; p<0,001), el síncope (3,5% frente a 2,4%; p=0,003), las anomalías electrolíticas (3,8% frente a 2,8%; p=0,006) y la lesión renal aguda o falla renal aguda (4,4% frente a 2,6%; p<0,001), mientras que no hubo diferencia en las caídas con lesión (7,1% en ambos grupos; razón de riesgo 1,00; p=0,97) ni en la bradicardia. En total, 220 participantes del grupo intensivo (4,7%) y 118 del grupo estándar (2,5%) tuvieron algún evento adverso grave calificado como posible o definitivamente relacionado con la intervención (razón de riesgo 1,88; p<0,001). Discontinuaron la intervención 224 participantes del grupo intensivo, de los cuales 111 se perdieron durante el seguimiento y 154 retiraron el consentimiento, y 242 del grupo estándar, de los cuales 134 se perdieron y 121 retiraron el consentimiento; todos permanecieron en el análisis por intención de tratar. El beneficio sobre el desenlace primario y sobre la muerte por cualquier causa fue consistente en los subgrupos preespecificados según enfermedad renal crónica basal, edad, sexo, raza, enfermedad cardiovascular previa y presión sistólica basal, sin interacciones estadísticamente significativas entre el tratamiento y ninguno de estos subgrupos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan el tamaño de muestra grande, con un reclutamiento que superó la meta prevista, la diversidad de la población incluida, con una alta proporción de personas mayores de 75 años y de raza negra, y la separación sostenida y clínicamente significativa de la presión arterial entre los dos grupos durante todo el seguimiento, lo que confiere una validez interna sólida al efecto observado sobre la presión arterial en sí. Entre las limitaciones más importantes están, primero, el diseño abierto, que introduce riesgo de sesgo de desempeño y de detección aunque atenuado por la adjudicación ciega de los eventos clínicos; segundo, la interrupción temprana del ensayo por beneficio que, si bien estuvo justificada por el cruce del límite de monitoreo en dos análisis consecutivos, tiende a magnificar la estimación del efecto real, un fenómeno conocido en los ensayos detenidos antes de tiempo, y además redujo el número de eventos renales disponibles para un análisis concluyente; y tercero, una validez externa limitada, porque el ensayo excluyó a personas con diabetes, con antecedente de ictus, menores de 50 años y residentes de asilos o centros de cuidado prolongado, poblaciones a las que estos resultados no pueden extrapolarse. El sesgo de atrición parece bajo, con tasas de abandono similares y menores al 6% en ambos grupos y un análisis por intención de tratar prácticamente completo, y el sesgo de notificación también parece bajo, ya que todos los desenlaces preespecificados se reportaron con sus intervalos de confianza y valores p correspondientes. No se identificaron en el material disponible desviaciones de protocolo que comprometieran la validez del ensayo.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los proporciona el artículo, sino que se derivaron a partir de las cifras que este ofrece para algunos eventos adversos graves atribuibles a la intervención. Para la lesión renal aguda o falla renal aguda como evento adverso grave, la incidencia fue de 193 de 4678 participantes (4,13%) en el grupo intensivo frente a 117 de 4683 (2,50%) en el estándar; la diferencia de riesgo absoluto es de 1,63 puntos porcentuales, lo que arroja un número necesario para dañar de aproximadamente 61 durante los 3,26 años de mediana de seguimiento del ensayo, es decir, que por cada 61 personas tratadas con el objetivo intensivo, una desarrolló un episodio adicional de lesión renal aguda grave que no habría ocurrido con el tratamiento estándar. Para la hipotensión como evento adverso grave, la incidencia fue de 110 de 4678 (2,35%) frente a 66 de 4683 (1,41%); la diferencia de riesgo absoluto es de 0,94 puntos porcentuales, con un número necesario para dañar de aproximadamente 106, es decir, alrededor de 1 de cada 106 personas tratadas de forma intensiva sufrió un episodio grave adicional de hipotensión. Estas cifras deben interpretarse junto con el número necesario a tratar de 61 para evitar un evento cardiovascular mayor, lo que sitúa el balance entre beneficio y daño renal en una proporción cercana a uno a uno en términos de frecuencia, aunque de gravedad clínica distinta.
Conclusión
SPRINT demuestra que, en adultos de 50 años o más con riesgo cardiovascular aumentado pero sin diabetes, bajar la presión sistólica por debajo de 120 mmHg, en vez del objetivo convencional de menos de 140 mmHg, salva vidas y evita eventos cardiovasculares mayores, aunque a costa de más hipotensión, síncope, alteraciones electrolíticas y lesión renal aguda. El ensayo, detenido antes de lo previsto por un beneficio que ya resultaba estadísticamente inequívoco, permite concluir con solidez que el objetivo intensivo reduce el desenlace cardiovascular combinado y la mortalidad por cualquier causa y por causas cardiovasculares, así como la insuficiencia cardiaca, de forma consistente en los subgrupos analizados. No permite concluir, en cambio, un beneficio aislado sobre el infarto de miocardio o el ictus, ni extender estas conclusiones a personas con diabetes, con antecedente de ictus, menores de 50 años o residentes de instituciones de cuidado prolongado, poblaciones que el propio diseño del ensayo excluyó.