Referencia y registro
Primer autor: Frank C. Sciurba. Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado en línea el 8 de septiembre de 2026. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT05166889 (OBERON) y NCT05158387 (TITANIA).
Ambos ensayos fueron financiados enteramente por AstraZeneca, fabricante de tozorakimab. El patrocinador diseñó los ensayos y recolectó y analizó los datos; la asistencia de escritura médica también fue financiada por la compañía.
En conflictos de interés, este es un punto central: numerosos coautores son empleados de AstraZeneca en sus divisiones de desarrollo clínico, bioestadística o seguridad de pacientes, según se detalla en sus afiliaciones. Los investigadores académicos, entre ellos el primer autor, declararon honorarios de consultoría o de conferencista de AstraZeneca y de otras compañías que desarrollan biológicos para la EPOC, como Sanofi, Regeneron y GSK, relacionados con productos competidores o con este mismo fármaco. Se trata, en conjunto, de un programa de ensayos diseñado y analizado por el fabricante del producto que resultó favorecido, lo que exige leer los resultados con esa salvedad presente, aunque el análisis estadístico siguió una jerarquía preespecificada que limita el margen de interpretación selectiva.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 40 años o más con EPOC diagnosticada al menos 12 meses antes, fumadores activos o exfumadores con una historia de al menos 10 paquetes-año, que recibían tratamiento inhalado de mantenimiento estable, doble o triple, y que habían tenido al menos dos exacerbaciones moderadas o una severa en el año previo. No hubo criterio de inclusión relacionado con el recuento de eosinófilos en sangre. Reclutados en centros de Europa, Norteamérica, Asia y otras regiones; alrededor de tres cuartas partes de los pacientes fueron clasificados como de raza blanca.
Intervención. Tozorakimab subcutáneo, un anticuerpo monoclonal que inhibe tanto la forma reducida como la oxidada de la interleucina-33, en dosis de 300 mg cada 4 semanas durante 52 semanas, añadido al tratamiento inhalado de mantenimiento.
Comparador. Placebo equivalente cada 4 semanas, también añadido al tratamiento inhalado de mantenimiento, que todos los pacientes debían continuar sin cambios durante el ensayo.
Desenlace. La tasa anualizada de exacerbaciones moderadas o severas durante 52 semanas entre exfumadores (desenlace primario), y la misma tasa en la población general de fumadores activos y exfumadores (primer desenlace secundario clave).
Hipótesis. Que tozorakimab, añadido al tratamiento inhalado estándar, reduciría la tasa de exacerbaciones frente a placebo.
Tipo de estudio. Dos ensayos clínicos aleatorizados réplica, de fase 3, doble ciego y controlados con placebo, con protocolos idénticos realizados en sitios distintos. Doble ciego significa que ni pacientes ni médicos conocían la asignación. Réplica significa que el mismo diseño se ejecutó dos veces de forma independiente, lo que permite comprobar si el hallazgo se repite, un estándar más exigente que un solo ensayo. La arquitectura de cada ensayo se detalla en el diseño.
Diseño metodológico
Cada ensayo tuvo un diseño paralelo simple. La asignación original fue 1:1:1 a tozorakimab cada 4 semanas, tozorakimab cada 8 semanas o placebo, pero una enmienda del protocolo, anterior a cualquier análisis no ciego, detuvo la asignación al brazo de cada 8 semanas por hallazgos farmacocinéticos de fase 2 que sugerían menor exposición sistémica sostenida; desde entonces la asignación fue 1:1 entre tozorakimab cada 4 semanas y placebo, que es la comparación que se reporta aquí. La aleatorización se estratificó por región geográfica, tipo de terapia inhalada y estado de tabaquismo.
El doble ciego reduce el riesgo de sesgo de desempeño y de detección. Se aplicó un procedimiento de pruebas jerárquicas en cada ensayo por separado, probando primero el desenlace primario en exfumadores y luego, solo si resultaba significativo, los desenlaces secundarios clave en el orden preespecificado, lo que controla el error de tipo I global sin necesidad de ajustes adicionales.
El tamaño de muestra se calculó en 318 exfumadores por grupo para un poder del 90%, suponiendo una reducción relativa del 30% en la tasa anualizada de exacerbaciones con tozorakimab, con un nivel de significancia de 0.05 a dos colas; incluyendo el 25% de fumadores activos permitidos, la meta total fue de 424 pacientes por grupo en cada ensayo. La eficacia se evaluó por intención de tratar, con un estimando de política de tratamiento que incluyó todos los datos sin importar si el paciente discontinuó el fármaco del ensayo.
Población estudiada
En OBERON se aleatorizaron 446 pacientes a tozorakimab y 431 a placebo; en TITANIA, 438 y 435, respectivamente. Del total, alrededor del 77 a 80% eran exfumadores, la cohorte del desenlace primario. Se cribaron 1690 pacientes para OBERON y 1896 para TITANIA.
Los criterios de inclusión exigían al menos dos exacerbaciones moderadas o una severa en el año previo, un puntaje del COPD Assessment Test de al menos 10, y una relación FEV1/CVF posbroncodilatador menor a 0.70 con un FEV1 mayor al 20% del valor predicho. Se excluyó a pacientes con enfermedad pulmonar distinta a la EPOC, incluido el asma.
Las características basales fueron similares entre grupos en ambos ensayos. La edad media rondó los 67 a 68 años, con alrededor de dos tercios de hombres. La gravedad de la obstrucción del flujo aéreo, clasificada según los criterios GOLD de grado 1, leve, a grado 4, muy severa, según el FEV1 posbroncodilatador expresado como porcentaje del valor predicho, abarcó todo el espectro, con un 44% de los pacientes en grado severo. El recuento de eosinófilos en sangre también cubrió un rango amplio, sin que el ensayo exigiera un umbral mínimo, a diferencia de otros biológicos para EPOC como mepolizumab o dupilumab, que solo están aprobados para pacientes con eosinófilos elevados. Cerca del 90% de los pacientes recibía terapia triple inhalada, glucocorticoide, beta-agonista y antimuscarínico de acción prolongada.
El reclutamiento de OBERON y TITANIA se extendió del 3 de enero de 2022 al 20 de diciembre de 2024, con un periodo de tratamiento de 52 semanas seguido de 8 semanas de seguimiento de seguridad o, de forma opcional, ingreso a una extensión a largo plazo.
Desenlaces
El desenlace primario fue la tasa anualizada de exacerbaciones moderadas o severas durante 52 semanas entre exfumadores. Una exacerbación moderada se definió como el empeoramiento de síntomas que requirió glucocorticoides sistémicos, antibióticos, o una visita a urgencias de menos de 24 horas con tratamiento intensivo; una severa, como la que requirió hospitalización de al menos 24 horas o causó la muerte. El primer desenlace secundario clave fue la misma tasa en la población general de fumadores activos y exfumadores.
Otros desenlaces secundarios clave, probados en orden jerárquico, fueron el cambio en la calidad de vida específica de enfermedad respiratoria según el cuestionario SGRQ (0 a 100 puntos, donde menos puntos indican mejor calidad de vida), el cambio en el FEV1 prebroncodilatador y posbroncodilatador, el cambio en los síntomas respiratorios según el cuestionario E-RS-COPD (0 a 40 puntos, donde menos puntos indican síntomas menos severos), y la tasa anualizada de exacerbaciones que requirieron hospitalización o visita a urgencias. Todos son clínicamente relevantes porque combinan función pulmonar, síntomas y utilización de servicios de salud.
La seguridad se evaluó mediante eventos adversos, eventos adversos serios, eventos de interés especial y la incidencia de anticuerpos contra el fármaco, con adjudicación independiente de eventos cardiovasculares mayores y de todas las muertes.
Resultados
Entre exfumadores, la tasa anualizada de exacerbaciones fue de 1.34 eventos con tozorakimab frente a 1.90 con placebo en OBERON, una razón de tasas de 0.71 (IC 95%, 0.57 a 0.88; p = 0.002), y de 1.37 frente a 2.07 en TITANIA, razón de tasas de 0.66 (IC 95%, 0.55 a 0.80; p<0.001). En la población general, la tasa fue de 1.41 frente a 2.00 en OBERON (razón de tasas 0.70; IC 95%, 0.58 a 0.85; p<0.001) y de 1.44 frente a 2.03 en TITANIA (razón de tasas 0.71; IC 95%, 0.59 a 0.84; p<0.001). Dicho de otro modo, tozorakimab redujo las exacerbaciones entre 29% y 34% según el ensayo y la población analizada, un beneficio consistente entre los dos estudios réplica y presente en prácticamente todos los subgrupos preespecificados, incluidos todos los umbrales de eosinófilos en sangre.
Entre los demás desenlaces secundarios clave, el cambio en la calidad de vida según el SGRQ no alcanzó significancia en exfumadores en ninguno de los dos ensayos, diferencia de −1.62 puntos en OBERON y de −0.59 en TITANIA frente a placebo; por la regla de pruebas jerárquicas preespecificada, esto detuvo la prueba formal de los desenlaces posteriores en el orden, que se reportan de forma descriptiva. Las exacerbaciones que requirieron hospitalización o visita a urgencias fueron menos frecuentes con tozorakimab en la población general, con una razón de tasas de 0.64 en OBERON y 0.67 en TITANIA, aunque estas cifras ya no tienen el respaldo de una prueba de hipótesis formal.
La seguridad fue similar entre grupos en términos generales: eventos adversos en 70.4% con tozorakimab frente a 77.2% con placebo en OBERON, y 80.1% frente a 79.8% en TITANIA. Las reacciones en el sitio de inyección fueron más frecuentes con tozorakimab, 6.5% frente a 3.3% combinando ambos ensayos, un hallazgo esperado para anticuerpos monoclonales subcutáneos. Los eventos cardiovasculares mayores adjudicados y las muertes por evento adverso serio ocurrieron con mayor frecuencia con tozorakimab que con placebo en ambos ensayos, aunque fueron infrecuentes en términos absolutos y sin un patrón consistente entre las causas específicas de muerte o los componentes cardiovasculares adjudicados.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, el diseño réplica, dos ensayos independientes con protocolos idénticos que arrojaron resultados consistentes, es el estándar más exigente para confirmar un hallazgo y reduce la probabilidad de que se trate de un efecto del azar. Segundo, la inclusión sin umbral de eosinófilos amplía la relevancia del fármaco a una población de EPOC más amplia que la de otros biológicos ya aprobados. Tercero, el procedimiento de pruebas jerárquicas protege la interpretación de los desenlaces secundarios frente a comparaciones múltiples no controladas.
Las limitaciones se agrupan en tres. La primera y más importante es que el programa fue financiado, diseñado y analizado por el fabricante del fármaco, con numerosos coautores empleados de la compañía, lo que exige cautela adicional al interpretar decisiones de diseño y la selección de desenlaces. La segunda es que el desenlace de calidad de vida, SGRQ, no mostró beneficio significativo en exfumadores, lo que matiza el beneficio visto en la frecuencia de exacerbaciones: menos recaídas no se tradujo, al menos en el horizonte de 52 semanas, en una mejoría perceptible de la calidad de vida global. La tercera es que el seguimiento de 52 semanas y el tamaño de muestra son insuficientes para caracterizar eventos de seguridad raros, como los cardiovasculares mayores, cuya incidencia fue numéricamente mayor con tozorakimab pero sin un patrón causal claro.
Conclusión
En pacientes con EPOC y antecedente de exacerbaciones que recibían tratamiento inhalado estándar, tozorakimab añadido al tratamiento habitual reduce la tasa de exacerbaciones moderadas o severas frente a placebo, un hallazgo confirmado de forma independiente en dos ensayos réplica, tanto en exfumadores como en la población general de fumadores activos y exfumadores, sin que el beneficio dependiera del recuento de eosinófilos en sangre. El estudio demuestra, con significancia estadística, menos exacerbaciones, pero no demuestra una mejoría significativa en la calidad de vida respiratoria en exfumadores, y no permite concluir sobre la seguridad cardiovascular a largo plazo dado el número reducido de eventos observados.