Referencia y registro
Primer autor: Gang Li. Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado en línea el 16 de mayo de 2024, con una actualización el 23 de mayo de 2024. Registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT03790800 y, de forma paralela, en el Chinese Clinical Trial Registry con el número ChiCTR1900020534.
El ensayo se financió con una beca del National Health and Medical Research Council de Australia, una beca semilla del George Institute for Global Health, y varias becas de instituciones chinas en Shanghai y Chengdu, entre ellas la Shanghai East Hospital Clinical Discipline y la National Natural Science Foundation of China. Conviene señalar que Takeda Pharmaceuticals China, el fabricante del urapidil, el fármaco principal empleado en el ensayo, aportó financiamiento parcial; el artículo aclara que este patrocinador no tuvo ningún papel en la conducción del ensayo, pero el vínculo económico existe: tanto Craig Anderson, autor sénior, como Lili Song, autora para correspondencia, declararon becas institucionales de Takeda dirigidas específicamente a este estudio.
En cuanto a otros conflictos, la mayoría de los más de sesenta autores no declaró intereses. Entre quienes sí los declararon, ninguno guarda relación directa con el urapidil ni con antihipertensivos intravenosos: Gary Ford recibió honorarios de Bayer y consultoría de CSL Behring; Philip Bath, Jeffrey Saver, Else Charlotte Sandset y Bart van der Worp declararon múltiples consultorías con farmacéuticas y fabricantes de dispositivos, pero todas relacionadas con otros fármacos o ensayos de prevención de ictus, no con el tratamiento evaluado aquí.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 18 años o más con sospecha de accidente cerebrovascular agudo, valorados en la ambulancia dentro de las dos horas tras el inicio de los síntomas o desde que se les vio bien por última vez, con presión arterial sistólica elevada. El 99.0% de los pacientes eran de etnia han; todos procedían de 51 hospitales en China, en las regiones de Chengdu y Shanghai.
Intervención. Tratamiento antihipertensivo intravenoso iniciado en la propia ambulancia, con el objetivo de alcanzar una presión arterial sistólica de entre 130 y 140 mm Hg en los primeros 30 minutos y mantenerla hasta la llegada al hospital. El fármaco recomendado fue el urapidil, un antihipertensivo intravenoso con actividad antagonista alfa-1 adrenérgica y agonista del receptor 5-HT1A, administrado en bolo de 25 mg en 1 minuto, con una segunda dosis a los 5 minutos si la presión seguía elevada; el umbral para suspender el tratamiento fue una presión sistólica de 130 mm Hg. El tratamiento continuaba en el hospital según el criterio del equipo tratante.
Comparador. Manejo habitual de la presión arterial, que en la ambulancia solo contemplaba tratamiento antihipertensivo si la presión sistólica alcanzaba 220 mm Hg o la diastólica 110 mm Hg; el manejo formal comenzaba al llegar al hospital, siguiendo las guías chinas vigentes, que recomiendan una presión sistólica menor de 140 mm Hg en la hemorragia intracerebral y de 140 a 160 mm Hg en el ictus isquémico.
Desenlace. El estado funcional a los 90 días, medido con la escala de Rankin modificada.
Hipótesis. Que reducir la presión arterial de forma intensiva y precoz, ya en la ambulancia, mejoraría el desenlace funcional frente a esperar al manejo hospitalario habitual.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto, con evaluación ciega del desenlace, y de superioridad. Multicéntrico porque se realizó en 51 hospitales, lo que favorece la representatividad. Abierto significa que el personal de la ambulancia y del hospital sabía qué tratamiento recibía cada paciente, aunque quienes evaluaron el desenlace a los 90 días desconocían la asignación. De superioridad porque buscaba demostrar que la intervención era mejor que el manejo habitual, no que era igual ni que no era peor.
Diseño metodológico
Se trata de un ensayo de grupos paralelos: cada paciente se asignó a uno de dos brazos que se siguieron de forma simultánea e independiente, sin cruce entre ellos.
La aleatorización se realizó mediante un sistema centralizado por internet, en proporción 1:1, con un algoritmo de minimización que equilibraba la región (China oriental frente a occidental), la edad (65 años o más frente a menos de 65) y la puntuación FAST (3 o más frente a 2). Es un método robusto, con bajo riesgo de sesgo de selección. El diseño abierto, en cambio, introduce riesgo de sesgo de desempeño, ya que el personal sabía qué recibía cada paciente; ese riesgo se mitiga porque la evaluación del desenlace primario a los 90 días la realizó personal certificado que desconocía la asignación.
El tamaño de muestra se calculó en 2320 pacientes para lograr un poder del 90% y detectar una razón de momios común de 0.78 para un peor desenlace funcional, asumiendo que un 6% de los pacientes tendría una afección que simulara un ictus y que a un 5% le faltarían datos del desenlace primario. Se reclutaron 2425 pacientes y el análisis por intención de tratar incluyó a 2404, por lo que el objetivo se alcanzó sin pérdida relevante de poder. El poder del 90% significa que, si la intervención en verdad reducía en un 22% las probabilidades de un mal desenlace, el estudio tenía nueve de cada diez posibilidades de detectarlo. El análisis fue por intención de tratar, es decir, cada paciente se analizó según el grupo al que fue asignado sin importar el tratamiento que finalmente recibiera; también se realizaron análisis de sensibilidad, por protocolo y en una población de intención de tratar modificada, todos con resultados similares.
Población estudiada
Se aleatorizaron 2425 pacientes y prestaron consentimiento 2404, que formaron la población de intención de tratar: 1205 en el grupo de intervención y 1199 en el de manejo habitual.
Los criterios de inclusión fueron: edad de 18 años o más; una puntuación FAST de 2 o más, que valora la caída facial, la debilidad de brazos, el habla arrastrada y el tiempo hasta llamar a emergencias en un rango de 0 a 4, con un déficit motor de brazo obligatorio; presión arterial sistólica de 150 mm Hg o más; y posibilidad de iniciar tratamiento dentro de las dos horas tras el inicio de los síntomas. Los criterios de exclusión fueron el coma, una enfermedad concomitante grave, la epilepsia, un traumatismo craneal reciente y la hipoglucemia.
Las características basales fueron similares entre los grupos. La edad media fue de 70 años y el 61.7% eran hombres. El tiempo mediano entre el inicio de los síntomas y la aleatorización fue de 61 minutos, y la presión arterial media al aleatorizar fue de 178/98 mm Hg. Cerca del 70% tenía antecedente de hipertensión, una quinta parte había sufrido un ictus previo, y algo menos de una quinta parte tenía diabetes, proporciones que importan porque una historia vascular cargada predispone a peor pronóstico funcional con independencia del tratamiento. La puntuación NIHSS mediana al llegar al hospital fue de 12 en el grupo de intervención y 11 en el de manejo habitual; esta escala valora el déficit neurológico de 0 a 42, con cifras más altas indicando mayor gravedad. De los 2240 pacientes con diagnóstico de ictus confirmado por imagen, el 46.5% tuvo un ictus hemorrágico y el 53.5% isquemia cerebral, incluidos los ataques isquémicos transitorios; un 6.4% resultó tener una afección que simulaba un ictus, como migraña, crisis epiléptica o debilidad funcional.
El estudio se realizó en 51 hospitales de China, 43 con servicio de ambulancias propio y 8 con servicio centralizado, en las regiones de Chengdu y Shanghai. El reclutamiento se extendió del 20 de marzo de 2020 al 31 de agosto de 2023, un periodo largo que coincidió con la pandemia de covid-19; durante los confinamientos se recurrió a un monitoreo basado en riesgo que, según reconocen los autores, pudo introducir cierta variabilidad en la calidad de los datos. El seguimiento del desenlace primario se completó a los 90 días.
Desenlaces
El desenlace primario fue el estado funcional a los 90 días según la distribución de puntuaciones en la escala de Rankin modificada, una escala global de discapacidad de 0 a 6, donde 0 es ausencia de síntomas, 1 es síntomas sin discapacidad clínicamente significativa, de 2 a 5 indican niveles crecientes de discapacidad y dependencia, y 6 es la muerte.
Los desenlaces secundarios incluyeron el análisis dicotómico de la misma escala en dos puntos de corte; la muerte por cualquier causa a los 90 días; el deterioro neurológico medido con la escala NIHSS a las 24 horas y a los 7 días; el alta hospitalaria antes del día 7; la situación de vivienda a los 90 días, en el propio domicilio o en una institución; y la calidad de vida relacionada con la salud, medida con el cuestionario EQ-5D-3L, que combina cinco dominios en una puntuación de utilidad donde 1 es salud perfecta, 0 es la muerte y los valores negativos representan estados peores que la muerte. Todos son clínicamente relevantes y centrados en la recuperación funcional del paciente. El desenlace de seguridad preespecificado fue cualquier evento adverso grave.
Resultados
La distribución de puntuaciones en la escala de Rankin modificada a los 90 días no difirió entre los grupos: razón de momios común de 1.00 (IC 95%, 0.87 a 1.15) para un peor desenlace funcional con la reducción intensiva de la presión arterial. Los análisis de sensibilidad, por protocolo y de intención de tratar modificada arrojaron resultados similares.
Sin embargo, el efecto de la intervención difirió de forma marcada según el tipo de accidente cerebrovascular. En los pacientes con ictus hemorrágico, la reducción prehospitalaria de la presión arterial se asoció con menores probabilidades de un mal desenlace funcional (razón de momios común, 0.75; IC 95%, 0.60 a 0.92), mientras que en los pacientes con isquemia cerebral se asoció con mayores probabilidades de un mal desenlace (razón de momios común, 1.30; IC 95%, 1.06 a 1.60). Estos hallazgos apuntan en direcciones opuestas y son llamativos, pero conviene ser cauto: el análisis por tipo de ictus no formaba parte de un plan jerárquico ajustado por comparaciones múltiples, de modo que no permite establecer causalidad, solo generar una hipótesis a confirmar en estudios diseñados para ello.
Los desenlaces secundarios acompañaron el resultado neutro global. La combinación de discapacidad moderada a grave o muerte ocurrió en el 59.2% del grupo de intervención frente al 61.3% del grupo de manejo habitual (razón de momios, 0.92; IC 95%, 0.78 a 1.09). La muerte a los 90 días fue del 22.5% frente al 22.6% (razón de momios, 1.00; IC 95%, 0.82 a 1.22). El deterioro neurológico a las 24 horas y los 7 días, la puntuación de calidad de vida EQ-5D-3L, el alta antes del día 7 y la proporción de pacientes que vivían en una institución a los 90 días tampoco mostraron diferencias.
La presión arterial sí se separó entre los grupos, como cabía esperar: al llegar al hospital, la presión sistólica media fue de 159 mm Hg en el grupo de intervención frente a 170 mm Hg en el de manejo habitual, una diferencia de 15 mm Hg que se redujo a apenas 4 mm Hg una vez que ambos grupos recibieron tratamiento hospitalario. Es decir, la intervención logró su objetivo fisiológico de bajar la presión antes, pero eso no se tradujo en un mejor pronóstico funcional global.
La incidencia de eventos adversos graves fue similar entre los grupos, 27.5% frente a 28.7%, sin significancia estadística. No se reportaron diferencias relevantes en la trombólisis intravenosa ni en otros aspectos del manejo clínico durante los primeros siete días. Los abandonos fueron escasos: se retiró el consentimiento en un paciente del grupo de intervención, y los datos del desenlace primario faltaron en 41 pacientes por pérdida de contacto, repartidos de forma similar entre los grupos.
Los análisis de subgrupos preespecificados, además del tipo de ictus ya comentado, incluyeron edad, sexo, tiempo hasta la aleatorización, presión arterial basal, antecedente de hipertensión, puntuación FAST, región geográfica, modelo de atención de emergencias y gravedad neurológica; en ninguno de ellos se observó un efecto consistente de la intervención sobre el desenlace primario, salvo la ya señalada divergencia por tipo de ictus.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, un tamaño de muestra grande, calculado con rigor y alcanzado según lo previsto, con muy pocos datos faltantes en el desenlace primario. Segundo, la evaluación ciega del desenlace, que compensa en parte el carácter abierto del tratamiento. Tercero, un régimen de tratamiento simple y eficaz para bajar la presión arterial en el entorno prehospitalario, con alta adherencia protocolar.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es la generalización: el estudio dependió de personal médico entrenado a bordo de las ambulancias, un modelo distinto al de los servicios de paramédicos que predominan en muchos países, y se realizó exclusivamente en China, donde la proporción de ictus isquémico por aterosclerosis intracraneal y la incidencia de hemorragia intracerebral son más altas que en Norteamérica o Europa. La segunda es la naturaleza del fármaco empleado, el urapidil, que no está ampliamente disponible fuera de China y cuyo mecanismo difiere del de otros antihipertensivos usados en otros contextos. La tercera es el propio diseño abierto y la variabilidad introducida por las restricciones sanitarias durante la pandemia de covid-19, que pudieron afectar la uniformidad del manejo entre centros, aunque los indicadores de tiempos y de uso de trombólisis fueron similares a los de otros estudios comparables. El artículo no describe desviaciones de protocolo relevantes más allá de la inclusión prevista de pacientes con una afección que simulaba un ictus.
Conclusión
En pacientes con sospecha de accidente cerebrovascular agudo y presión arterial elevada, la reducción intensiva de la presión arterial en la ambulancia no mejoró el desenlace funcional global. Bajar la presión arterial ya en la ambulancia no mejora el desenlace funcional a los 90 días frente a esperar al hospital. El estudio demuestra, con significancia estadística, que la reducción intensiva y precoz de la presión arterial no ofrece un beneficio funcional global en una población de ictus todavía sin diferenciar entre hemorrágico e isquémico. No permite concluir que el abordaje sea beneficioso o perjudicial en un tipo específico de ictus, porque el hallazgo de efectos opuestos según el diagnóstico final fue exploratorio y no se puede interpretar como una relación causal.