Referencia y registro
Primer autor: Sudeep Shivakumar. Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado en línea el 12 de julio de 2026 y actualizado el 23 de julio de 2026. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT04075240 (ensayo EPCAT III).
El ensayo fue financiado por el Canadian Institutes of Health Research, que no participó en el diseño, la conducción ni el análisis del estudio. Fue diseñado por los propios autores, con un paciente colaborador involucrado desde el diseño original hasta la redacción del manuscrito.
En conflictos de interés, la mayoría de los coautores no declaró vínculos relevantes con fabricantes de los fármacos estudiados. Algunos investigadores reportaron subvenciones o consultorías con Bayer, que comercializa rivaroxabán, así como con Pfizer y Sanofi, por temas no relacionados con el diseño de este ensayo. Dado que el estudio fue financiado con fondos públicos y ninguno de los dos fármacos comparados, ácido acetilsalicílico y rivaroxabán, tiene un interés comercial que dependiera del resultado de una comparación de no inferioridad, el riesgo de sesgo por conflicto de interés es bajo.
Pregunta de investigación
Población. Pacientes sometidos a artroplastia total de cadera o rodilla, primaria o de revisión, de forma electiva y unilateral. Reclutados en 15 centros universitarios de Canadá; el estudio no recolectó datos de raza o etnia, aunque los autores señalan que, dada la composición demográfica de Canadá, es probable que los pacientes negros estuvieran subrepresentados.
Intervención. Tromboprofilaxis con ácido acetilsalicílico solo, 81 mg una vez al día, desde la noche de la cirugía o el primer día postoperatorio, durante 9 días adicionales tras la artroplastia de rodilla o 30 días adicionales tras la de cadera.
Comparador. Rivaroxabán oral, 10 mg una vez al día, durante los primeros 5 días postoperatorios, seguido del mismo esquema de ácido acetilsalicílico que el grupo experimental durante el resto del periodo de profilaxis. Ambos fármacos se administraron en cápsulas de gelatina opaca idénticas para mantener el doble ciego.
Desenlace. Dos desenlaces coprimarios: el tromboembolismo venoso sintomático, trombosis venosa profunda proximal o embolia pulmonar, a 90 días (efectividad), y el sangrado mayor o clínicamente relevante no mayor (seguridad).
Hipótesis. Que el ácido acetilsalicílico solo no sería inferior a la estrategia de rivaroxabán seguido de ácido acetilsalicílico.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego, de no inferioridad. Multicéntrico, en 15 centros, mejora la representatividad. Doble ciego significa que ni pacientes ni médicos, ni siquiera el evaluador, conocían la asignación, gracias a las cápsulas idénticas. De no inferioridad significa que buscaba demostrar que el ácido acetilsalicílico solo no era relevantemente peor que el comparador, no que fuera mejor.
Diseño metodológico
El diseño fue paralelo simple, sin cruce ni factorial. La asignación al tratamiento se hizo entre 72 horas antes y 24 horas después de la cirugía, con números generados al azar y permutados en bloques de cuatro o seis, estratificados por tipo de cirugía, centro y uso previo de ácido acetilsalicílico a largo plazo.
El doble ciego, reforzado por cápsulas idénticas para ambos fármacos, reduce de forma sustancial el riesgo de sesgo de desempeño y de detección. La adjudicación de los eventos de tromboembolismo y de sangrado corrió a cargo de un comité independiente que desconocía la asignación, lo que añade una capa adicional de protección contra el sesgo de detección.
El margen de no inferioridad se fijó en 0.7 puntos porcentuales, la diferencia mínima clínicamente importante, calculada para asegurar que la conclusión de no inferioridad no permitiera una tasa de eventos mayor al doble de la esperada con rivaroxabán, 0.7%, tomada de un ensayo previo. Con ese margen, se calculó un tamaño de muestra de 2430 pacientes por grupo para un poder del 90%, elevado a 5400 para compensar abandonos. Se aleatorizaron 5429 pacientes. El análisis original planeaba ser por intención de tratar, pero como 37 pacientes fueron retirados tras la aleatorización antes de recibir cualquier tratamiento, se usó un análisis por intención de tratar modificada que los excluyó, junto con otros pacientes que retiraron el consentimiento tras la asignación; el análisis final incluyó 5365 pacientes. El valor de p para la comparación principal fue de una cola, sin ajuste por los factores de estratificación.
Población estudiada
Se analizaron 5365 pacientes: 2718 con ácido acetilsalicílico solo y 2647 con rivaroxabán seguido de ácido acetilsalicílico. De 5655 pacientes que dieron su consentimiento, 199 fueron excluidos antes de la aleatorización, sobre todo por razones diversas agrupadas como "otro motivo" y por covid-19 en los tres meses previos.
Los criterios de exclusión clave fueron el tromboembolismo venoso previo, la fractura de cadera o de miembro inferior en los tres meses anteriores y el cáncer metastásico. Se permitió el uso previo de dosis bajas de ácido acetilsalicílico, menores a 100 mg al día, que continuó de forma abierta además del régimen asignado.
Las características basales fueron similares entre grupos. La edad media fue de 66.5 años y el 56.9% eran mujeres. El 46.9% se sometió a artroplastia de cadera y el 53.1% a artroplastia de rodilla, la gran mayoría procedimientos primarios y no de revisión. Según el modelo de riesgo STOP-VTE, una herramienta que suma puntos por edad, índice de masa corporal, enfermedad coronaria, cáncer y antecedente de tromboembolismo para clasificar el riesgo trombótico, el 96.6% de los pacientes se clasificó como de riesgo estándar y solo el 3.4% como de riesgo alto, lo que sitúa a esta población mayoritariamente en el extremo de bajo riesgo del espectro quirúrgico.
El reclutamiento se extendió del 5 de febrero de 2021 al 15 de enero de 2026, en 15 centros canadienses, con seguimiento de 90 días para ambos desenlaces coprimarios.
Desenlaces
El desenlace coprimario de efectividad fue el tromboembolismo venoso sintomático adjudicado, trombosis venosa profunda proximal, desde la vena poplítea hacia arriba, o embolia pulmonar, confirmado por pruebas objetivas en los 90 días tras la cirugía. No se realizaron pruebas de tamizaje en pacientes asintomáticos, lo que refleja la práctica clínica real.
El coprimario de seguridad fue el sangrado mayor o clínicamente relevante no mayor, según criterios estandarizados de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia. Ambos desenlaces son clínicamente relevantes, objetivos y adjudicados de forma independiente.
Como desenlaces adicionales post hoc se analizaron la trombosis venosa distal aislada a las venas de la pantorrilla, no incluida en el desenlace primario por su bajo riesgo de complicaciones, y un desenlace compuesto ampliado que la incorporaba junto con la trombosis proximal y la embolia pulmonar.
Resultados
El tromboembolismo venoso sintomático ocurrió en 13 de 2718 pacientes (0.48%) con ácido acetilsalicílico solo y en 12 de 2647 (0.45%) con rivaroxabán seguido de ácido acetilsalicílico, una diferencia de riesgo de 0.02 puntos porcentuales (IC 95%, −0.34 a 0.39; p<0.001 para no inferioridad). El límite superior del intervalo de confianza quedó muy por debajo del margen de no inferioridad de 0.7 puntos, de modo que el ácido acetilsalicílico solo cumplió el criterio de no inferioridad frente al comparador.
El sangrado mayor o clínicamente relevante no mayor ocurrió en 45 de 2718 pacientes (1.66%) con ácido acetilsalicílico solo y en 54 de 2647 (2.04%) con rivaroxabán seguido de ácido acetilsalicílico, una diferencia de riesgo de −0.38 puntos porcentuales (IC 95%, −1.11 a 0.34), sin diferencia relevante. El sangrado mayor por separado fue de 0.44% frente a 0.30%, y el clínicamente relevante no mayor de 1.21% frente a 1.74%, ambos sin diferencia significativa entre grupos.
La supervivencia a 90 días fue idéntica en ambos grupos, 99.6%. Hubo seis muertes en todo el ensayo, tres por grupo, y solo una se atribuyó a embolia pulmonar por el comité de adjudicación. Los análisis por subgrupos, según tipo de cirugía, uso previo de ácido acetilsalicílico y uso de medias de compresión, no mostraron diferencias clínicas aparentes entre grupos. Un análisis post hoc que amplió el desenlace para incluir la trombosis venosa distal aislada mantuvo la conclusión de no inferioridad, con tasas de 1.03% frente a 0.87% y un límite superior del intervalo de confianza que tampoco cruzó el margen preespecificado.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, el doble ciego con cápsulas idénticas y la adjudicación independiente de eventos dan solidez tanto al desenlace de efectividad como al de seguridad. Segundo, el tamaño muestral, más de 5000 pacientes, y el margen de no inferioridad, elegido de forma explícita como la diferencia mínima clínicamente importante, permiten una conclusión de no inferioridad bien fundamentada. Tercero, la financiación pública sin interés comercial en ninguno de los dos brazos reduce el riesgo de sesgo de publicación o de diseño favorable a un producto.
Las limitaciones se agrupan en tres. La primera es que la población fue predominantemente de bajo riesgo trombótico según el modelo STOP-VTE, por lo que los resultados podrían no extrapolarse a pacientes de alto riesgo, en quienes los propios autores recomiendan considerar una estrategia individualizada. La segunda es que el ensayo se realizó enteramente en Canadá, sin recolectar datos de raza o etnia, lo que limita valorar su representatividad racial y su generalización a otras poblaciones. La tercera es que los subgrupos según uso de medias de compresión o tipo de anestesia no fueron análisis preespecificados con poder estadístico propio, por lo que sus resultados negativos no permiten concluir ausencia de efecto en esos escenarios.
Conclusión
Después de la artroplastia total de cadera o rodilla, el ácido acetilsalicílico solo no es inferior a rivaroxabán seguido de ácido acetilsalicílico para prevenir el tromboembolismo venoso sintomático, sin diferencia clínicamente relevante en el sangrado. El estudio demuestra, con significancia estadística, que una estrategia más simple y económica, un solo fármaco oral de bajo costo durante todo el periodo de profilaxis, logra un resultado equivalente al de iniciar con un anticoagulante oral directo. No permite concluir sobre su desempeño en pacientes de alto riesgo trombótico, un grupo pequeño y no representado en profundidad en este ensayo.