Referencia y registro
Primera autora: Yufang Bi. Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado en línea el 16 de noviembre de 2024. Registrado en ClinicalTrials.gov con el número NCT03808311.
El ensayo se financió por completo con fondos públicos chinos, a través del National Key Research and Development Program del Ministerio de Ciencia y Tecnología de China. No hubo participación de la industria farmacéutica ni de fabricantes de dispositivos: los fármacos antihipertensivos utilizados fueron los de uso habitual en la práctica clínica, elegidos según algoritmos preestablecidos y no un producto patentado de un solo laboratorio.
En cuanto a conflictos de interés, ninguno de los más de cuarenta autores, incluidos los cuatro que firman como autores para correspondencia (Guang Ning, Jiang He, Yu Xu y Weiqing Wang), declaró vínculo económico alguno con la industria. Se trata, por tanto, de un ensayo con financiación y autoría enteramente independientes de intereses comerciales.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 50 años o más con diabetes tipo 2, presión arterial sistólica elevada (de 130 a 180 mm Hg si tomaban antihipertensivos, o de 140 mm Hg o más si no los tomaban) y riesgo cardiovascular aumentado, definido por antecedente de enfermedad cardiovascular clínica, enfermedad cardiovascular subclínica reciente, dos o más factores de riesgo cardiovascular, o enfermedad renal crónica con una tasa de filtración glomerular estimada de 30 a menos de 60 ml por minuto por 1.73 m². Todos los participantes procedían de 145 centros clínicos en siete regiones geográficas de China; la raza o etnia no se reportó, como es habitual en estudios chinos de población mayoritariamente homogénea.
Intervención. Tratamiento antihipertensivo intensivo, ajustado con fármacos habituales según algoritmos preestablecidos similares a los del ensayo SPRINT, con el objetivo de mantener la presión arterial sistólica por debajo de 120 mm Hg durante hasta 5 años. Las visitas fueron mensuales los primeros tres meses y luego cada tres meses si se alcanzaba el objetivo.
Comparador. Tratamiento antihipertensivo estándar, con el mismo esquema de visitas, pero con un objetivo de presión sistólica por debajo de 140 mm Hg.
Desenlace. Un compuesto de ictus no mortal, infarto de miocardio no mortal, tratamiento u hospitalización por insuficiencia cardiaca, o muerte de causa cardiovascular.
Hipótesis. Que el objetivo más estricto de presión sistólica reduciría los eventos cardiovasculares mayores frente al objetivo convencional.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto, con evaluación ciega del desenlace, y de superioridad. Multicéntrico porque se realizó en 145 centros de siete regiones chinas, lo que aporta representatividad geográfica. Abierto porque pacientes y médicos tratantes sabían el objetivo asignado, aunque quienes evaluaban y adjudicaban los desenlaces lo desconocían. De superioridad porque buscaba demostrar que el objetivo intensivo era mejor que el estándar.
Diseño metodológico
El diseño fue de grupos paralelos, con dos brazos que se siguieron de forma simultánea y sin cruce entre ellos.
La aleatorización se estratificó por centro, con bloques permutados de tamaño 2, 4 y 6 asignados al azar, a través de un sistema centralizado por internet; es un método sólido, con bajo riesgo de sesgo de selección. El diseño abierto sí introduce riesgo de sesgo de desempeño, porque tanto los pacientes como los médicos ajustaban el tratamiento sabiendo el objetivo asignado; ese riesgo se atenúa porque la adjudicación de los desenlaces cardiovasculares la hizo personal que desconocía la asignación, y porque otros factores de riesgo cardiovascular, como la hemoglobina glucosilada y los lípidos, se mantuvieron similares entre los grupos durante todo el seguimiento.
El tamaño de muestra se calculó asumiendo una incidencia del desenlace primario del 2.0% anual en el grupo estándar y una diferencia de efecto del 20% entre los grupos, con un reclutamiento de dos años y una duración total de cinco; se necesitaban 12702 pacientes para un poder del 90% con un nivel de significancia bilateral de 0.05. Se aleatorizaron 12821, por lo que el objetivo se superó. Como se realizó un análisis intermedio cuando se había acumulado el 54.5% de los eventos previstos, el nivel de significancia se ajustó a 0.045 mediante la función de gasto alfa de Lan-DeMets, un procedimiento estadístico habitual para preservar el error global cuando se mira el resultado antes de terminar el reclutamiento. El poder del 90% significa que, si el beneficio real existía, el estudio tenía nueve de cada diez posibilidades de detectarlo. El análisis fue por intención de tratar, con imputación múltiple para los datos de desenlace faltantes bajo el supuesto de que faltaban al azar, y análisis de sensibilidad que dieron resultados similares.
Población estudiada
Se aleatorizaron 12821 pacientes: 6414 al tratamiento intensivo y 6407 al estándar.
Los criterios de inclusión fueron: edad de 50 años o más, diabetes tipo 2, presión sistólica elevada según los umbrales ya descritos, y al menos uno de los cuatro criterios de riesgo cardiovascular aumentado. El detalle completo de los criterios de exclusión se recogió en un documento aparte no incluido en el material disponible para este resumen.
Las características basales estuvieron equilibradas entre los grupos, lo que confirma una aleatorización lograda. La edad media fue de 63.8 años y el 45.3% eran mujeres; un 22.5% tenía antecedente de enfermedad cardiovascular clínica. La duración media de la diabetes era de 10.3 años y la de la hipertensión de 11.7 años, datos que importan porque una exposición vascular tan prolongada predispone a daño de órgano diana ya establecido, lo que puede limitar el margen de reversibilidad del riesgo con cualquier intervención. La hemoglobina glucosilada media fue del 7.6% en ambos grupos, un valor que refleja un control glucémico moderado y estable durante el seguimiento, lo que ayuda a aislar el efecto de la presión arterial del de la glucemia.
El estudio se realizó en 145 centros clínicos de siete regiones geográficas de China. El reclutamiento se extendió de febrero de 2019 a diciembre de 2021, y el seguimiento continuó hasta completar una mediana de 4.2 años, con hasta 5 años de duración prevista por paciente.
Desenlaces
El desenlace primario fue un compuesto de la primera aparición de ictus no mortal, infarto de miocardio no mortal, tratamiento u hospitalización por insuficiencia cardiaca, o muerte de causa cardiovascular; un desenlace clínicamente importante y centrado en eventos mayores, no en marcadores subrogados.
Los desenlaces secundarios incluyeron cada componente del compuesto por separado, de forma fatal o no fatal; la muerte por cualquier causa; un compuesto ampliado que sumaba el desenlace primario y la muerte por cualquier causa; y tres desenlaces renales: la progresión de la enfermedad renal crónica en quienes ya la tenían al inicio, su aparición en quienes no la tenían, y la albuminuria incidente en todos los pacientes. Todos son relevantes, aunque sus intervalos de confianza no se ajustaron por comparaciones múltiples.
La seguridad se evaluó mediante eventos adversos graves y una lista preespecificada de otros eventos de interés que motivaran una visita a urgencias, además de alertas de laboratorio por concentraciones extremas de sodio o potasio.
Resultados
Durante una mediana de seguimiento de 4.2 años, el desenlace primario ocurrió en 393 pacientes del grupo intensivo (1.65 eventos por 100 personas-año) frente a 492 del grupo estándar (2.09 eventos por 100 personas-año), lo que equivale al 6.1% frente al 7.7% de los pacientes de cada grupo: razón de riesgo de 0.79 (IC 95%, 0.69 a 0.90; p<0.001). Las curvas de Kaplan-Meier de ambos grupos comenzaron a separarse después del primer año de tratamiento.
Entre los desenlaces secundarios, el ictus fatal o no fatal fue menos frecuente con tratamiento intensivo (1.19 frente a 1.50 eventos por 100 personas-año; razón de riesgo, 0.79; IC 95%, 0.67 a 0.92). El infarto de miocardio, la insuficiencia cardiaca y la muerte cardiovascular por separado mostraron una tendencia similar, sin alcanzar significancia individual. La muerte por cualquier causa no difirió (0.69 frente a 0.73 eventos por 100 personas-año; razón de riesgo, 0.95; IC 95%, 0.77 a 1.17). El compuesto ampliado que sumaba el desenlace primario y la muerte por cualquier causa sí favoreció al grupo intensivo (razón de riesgo, 0.83; IC 95%, 0.74 a 0.94). La progresión y la aparición de enfermedad renal crónica no difirieron entre los grupos, pero la albuminuria incidente fue menor con tratamiento intensivo (11.29 frente a 13.84 eventos por 100 personas-año; razón de riesgo, 0.87; IC 95%, 0.77 a 0.97).
La presión arterial se separó de forma sostenida entre los grupos: al año, la media fue de 121.6 mm Hg en el grupo intensivo frente a 133.2 mm Hg en el estándar, aunque solo cerca del 60% de los pacientes del grupo intensivo alcanzó de hecho la meta de menos de 120 mm Hg, lo que sugiere que el beneficio observado podría haber sido aún mayor con mejor adherencia al objetivo.
Los eventos adversos graves fueron similares entre los grupos (36.5% frente a 36.3%; razón de riesgo, 1.00; IC 95%, 0.94 a 1.06; p=0.96), pero dos eventos de seguridad sí fueron más frecuentes con el tratamiento intensivo. La hipotensión sintomática ocurrió en 8 de 6414 pacientes (0.1%) frente a 1 de 6407 (menos del 0.1%; p=0.05), y la hiperpotasemia grave, con concentración de potasio sérico mayor de 5.5 mmol por litro, en 177 de 6230 pacientes (2.8%) frente a 125 de 6220 (2.0%; p=0.003). Ambos son manejables con vigilancia, pero recuerdan que un objetivo de presión más estricto exige más fármacos y más monitoreo.
Los análisis de subgrupos preespecificados, según edad, sexo, enfermedad cardiovascular previa, enfermedad renal crónica previa, presión sistólica basal, hemoglobina glucosilada, duración de la diabetes y duración de la hipertensión, mostraron un efecto consistente del tratamiento intensivo en todos ellos, sin que ningún subgrupo se apartara claramente de la tendencia general.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas se agrupan en tres. Un tamaño de muestra grande y con el poder previsto, alcanzado según lo planeado; una separación sostenida y clínicamente relevante entre las presiones arteriales de ambos grupos durante todo el seguimiento; y una financiación pública, sin ningún vínculo con la industria farmacéutica que pudiera sesgar el diseño o el reporte.
Las limitaciones también son tres. La primera es el diseño abierto, que en un desenlace que depende en parte de decisiones clínicas, como hospitalizar por insuficiencia cardiaca, introduce riesgo de sesgo de desempeño, aunque la adjudicación ciega de eventos y la similitud en otros factores de riesgo durante el seguimiento lo atenúan. La segunda es que solo el 60% del grupo intensivo alcanzó de hecho la meta de presión sistólica, y que la presión diastólica también difirió de forma marcada entre los grupos, lo que impide aislar con certeza si el beneficio se debe en exclusiva a la presión sistólica o también a la diastólica. La tercera es la generalización: el estudio se realizó únicamente en población china, y durante la pandemia de covid-19 una parte de las visitas se hizo por teléfono con automedición domiciliaria de la presión, lo que pudo introducir cierta variabilidad en la calidad de los datos, aunque la proporción de visitas telefónicas fue similar entre los grupos.
Cálculos derivados del artículo
El siguiente cálculo no lo proporciona el artículo tal cual; se derivó a partir de las cifras absolutas que este ofrece para el desenlace primario, con el fin de traducir el beneficio a una escala más intuitiva que la razón de riesgo.
Partiendo de una incidencia del desenlace primario del 6.1% en el grupo intensivo (393 de 6414 pacientes) frente al 7.7% en el grupo estándar (492 de 6407 pacientes), la reducción absoluta del riesgo es de 1.6 puntos porcentuales. Su inverso arroja un número necesario a tratar de aproximadamente 63: por cada 63 pacientes con diabetes tipo 2 tratados durante algo más de cuatro años con el objetivo intensivo de presión arterial, en lugar del estándar, se evita un evento cardiovascular mayor adicional, es decir, alrededor de 1 de cada 63.
Conclusión
En pacientes con diabetes tipo 2 y riesgo cardiovascular aumentado, el control intensivo de la presión arterial redujo los eventos cardiovasculares mayores frente al control estándar. Bajar la presión sistólica por debajo de 120 mm Hg, en vez de por debajo de 140 mm Hg, reduce los eventos cardiovasculares mayores, pero exige vigilar más de cerca la hipotensión y el potasio. El estudio demuestra, con significancia estadística, que el control intensivo de la presión arterial reduce el riesgo compuesto de ictus, infarto, insuficiencia cardiaca y muerte cardiovascular, a costa de más hipotensión sintomática e hiperpotasemia; no demuestra que reduzca la mortalidad por cualquier causa de forma aislada, que fue similar entre los grupos.