Referencia y registro
Primer autor: Fernando C. Fervenza. Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado en línea el 5 de junio de 2026. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT04629248 (ensayo MAJESTY).
El ensayo fue financiado enteramente por F. Hoffmann-La Roche, fabricante de obinutuzumab. El patrocinador diseñó el ensayo, participó en la recolección, el análisis y la interpretación de los datos, contribuyó a la preparación del manuscrito y financió la asistencia de escritura médica; no impuso restricciones sobre la publicación de los resultados, según declaran los autores.
En conflictos de interés, este es un punto central a subrayar: varios coautores son empleados de Roche o de su subsidiaria Genentech, y algunos declaran poseer acciones u opciones sobre acciones de la compañía. El primer autor, Fernando Fervenza, no reportó ser empleado de Roche, pero sí declaró honorarios de consultoría de la propia compañía y de otras farmacéuticas relacionadas con enfermedades glomerulares. Se trata, en conjunto, de un ensayo patrocinado, diseñado y en parte analizado por el fabricante del fármaco que resultó ganador, lo que exige leer los resultados con esa salvedad presente, aunque los criterios de remisión se basaron en valores de laboratorio objetivos evaluados por personal que desconocía la asignación.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 18 a 75 años con nefropatía membranosa primaria confirmada por biopsia y proteinuria persistente pese al mejor tratamiento de soporte, con una tasa de filtración glomerular estimada de 40 ml/min/1.73 m² o más. Reclutados en 49 centros de 11 países; alrededor del 70% de los pacientes era de raza blanca, cerca de una cuarta parte asiática, y una minoría de raza negra.
Intervención. Obinutuzumab intravenoso, un anticuerpo anti-CD20 de tipo II, en dosis de 1000 mg administradas el día 1 y en las semanas 2, 24 y 26.
Comparador. Tacrolimus oral, un inhibidor de calcineurina, en dosis inicial de 0.05 mg/kg al día, ajustada para mantener un nivel valle de 5 a 7 ng/ml hasta la semana 52 y luego reducida de forma gradual durante 8 semanas.
Desenlace. La remisión completa a la semana 104, definida como una razón proteína-creatinina urinaria de 0.3 o menor con una tasa de filtración glomerular estable.
Hipótesis. Que obinutuzumab induciría remisión completa con mayor frecuencia que tacrolimus.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado de fase 3, multicéntrico, abierto, con comparador activo. Multicéntrico, en 49 centros de 11 países, mejora la representatividad. Abierto significa que pacientes y médicos sabían qué fármaco recibía cada quien, dada la diferencia obvia entre una infusión y una pastilla diaria; ese riesgo se mitiga porque los desenlaces se basaron en valores de laboratorio evaluados sin conocer la asignación. La arquitectura del ensayo se detalla en el diseño.
Diseño metodológico
El diseño fue paralelo simple, con un periodo de tratamiento abierto seguido de terapia de rescate obligatoria con obinutuzumab para quienes no respondían, un seguimiento a largo plazo y un seguimiento de seguridad. Esta terapia de rescate estandarizada busca minimizar el sesgo del investigador ante la falta de respuesta, aunque introduce complejidad en la interpretación de los desenlaces posteriores al rescate.
La aleatorización, 1:1, se hizo de forma central mediante un sistema interactivo de respuesta por voz y web, con diseño de bloques y estratificación por región geográfica y por nivel de autoanticuerpos anti-PLA2R. El carácter abierto introduce riesgo de sesgo de desempeño y de expectativa, pero el desenlace primario, un valor de laboratorio con un punto de corte fijo, es objetivo y se evaluó a ciegas de la asignación, lo que limita ese riesgo donde más importa.
El tamaño de muestra se calculó en 140 pacientes para un poder de al menos 90%, suponiendo una remisión completa del 25% con obinutuzumab frente a 5% con tacrolimus, con un nivel de significancia de 0.05 a dos colas; se aleatorizaron 142, ligeramente por encima de la meta. El análisis de eficacia fue por intención de tratar, agrupando a los pacientes según el tratamiento asignado y no el recibido, y siguió un procedimiento jerárquico de pruebas de hipótesis en secuencia fija para controlar el error de tipo I global en 5%: si un desenlace de la jerarquía no alcanzaba significancia, los siguientes en el orden ya no se probaban formalmente, solo se describían.
Población estudiada
Se aleatorizaron 142 pacientes, 72 a obinutuzumab y 70 a tacrolimus, de 271 evaluados. Los criterios de inclusión centrales fueron la nefropatía membranosa primaria confirmada por biopsia y una proteinuria persistente pese al mejor tratamiento de soporte, cuantificada con umbrales específicos según la duración de esa persistencia. Los de exclusión incluyeron el uso reciente de inhibidores de calcineurina, ciclofosfamida u otras terapias biológicas, o de agentes que depletan células B en los 9 meses previos.
Las características basales fueron similares entre grupos. La edad media rondó los 50 a 53 años, y cerca de tres cuartas partes eran hombres en el grupo de obinutuzumab frente a un 63% en el de tacrolimus. La razón proteína-creatinina urinaria de 24 horas promedió entre 7.2 y 7.4, y la albúmina sérica entre 28.7 y 28.8 g/litro, cifras compatibles con síndrome nefrótico franco. Alrededor del 75 a 81% de los pacientes tenía autoanticuerpos anti-PLA2R positivos, el marcador serológico característico de esta enfermedad, y cerca de una tercera parte tenía niveles altos, de 175 U/ml o más, un dato relevante porque los niveles altos de este autoanticuerpo se han asociado a menor respuesta al tratamiento en estudios previos con rituximab.
El reclutamiento se extendió de abril de 2021 a diciembre de 2023, en 49 sitios de 11 países. El seguimiento del desenlace primario fue de 104 semanas, con un periodo adicional de seguimiento a largo plazo de dos años previsto para evaluar durabilidad de la respuesta y seguridad tardía.
Desenlaces
El desenlace primario fue la remisión completa a la semana 104, definida como una razón proteína-creatinina urinaria de 24 horas de 0.3 o menor junto con una tasa de filtración glomerular estable, es decir, al menos 85% de la basal. Es un desenlace clínicamente relevante porque combina el control de la proteinuria con la preservación de la función renal, no solo un marcador de laboratorio aislado.
Los desenlaces secundarios clave, probados en orden jerárquico, fueron la remisión completa o parcial a la semana 104, la remisión completa a la semana 76, una reducción sostenida de la tasa de filtración glomerular de al menos 30% desde la semana 76, la duración de la remisión completa, y el cambio en la escala de fatiga PROMIS, un cuestionario que va de 29.4 a 83.2 puntos, donde valores más altos indican mayor fatiga, con un umbral de cambio clínicamente relevante de 2 a 3 puntos según literatura de otras enfermedades autoinmunes.
La seguridad se evaluó mediante eventos adversos, eventos adversos serios y eventos de interés especial predefinidos para obinutuzumab, como reacciones a la infusión, infecciones graves, neutropenia y trombocitopenia relacionadas con el fármaco.
Resultados
La remisión completa a la semana 104 fue mucho más frecuente con obinutuzumab: 37% (26 de 71) frente a 6% (4 de 70) con tacrolimus, con una diferencia ajustada de 31 puntos porcentuales (IC 95%, 18 a 44; p<0.001). La remisión completa o parcial a la semana 104 también favoreció a obinutuzumab, 51% frente a 13% (diferencia de 38 puntos; IC 95%, 24 a 52; p<0.001), al igual que la remisión completa a la semana 76, 36% frente a 9% (diferencia de 27 puntos; IC 95%, 13 a 40; p<0.001).
La reducción sostenida de la función renal de al menos 30%, el siguiente desenlace en la jerarquía, fue igual de infrecuente en ambos grupos, 6% en cada uno, sin diferencia significativa; por eso, siguiendo la regla de pruebas jerárquicas preespecificada, los desenlaces posteriores en el orden, duración de la remisión y fatiga, ya no se probaron formalmente para significancia y solo se describen. La duración mediana de la remisión completa fue de 104.9 semanas con obinutuzumab frente a 55.3 con tacrolimus, y la fatiga mejoró más con obinutuzumab, una diferencia de 3.1 puntos en la escala PROMIS, aunque estas cifras ya no tienen el respaldo de una prueba de hipótesis formal.
El beneficio de obinutuzumab fue consistente en todos los subgrupos preespecificados, incluidos los pacientes con niveles altos de autoanticuerpos anti-PLA2R, que en estudios previos con rituximab respondían peor. La recaída tras la remisión también fue mucho menos frecuente con obinutuzumab, 12% frente a 58% con tacrolimus.
La seguridad fue similar entre grupos: eventos adversos de grado 3 o mayor en 22% con obinutuzumab frente a 19% con tacrolimus, y eventos adversos serios en 17% frente a 14%. Las infecciones, incluida la covid-19, ocurrieron con tasas comparables, 61 frente a 57 por 100 años-paciente. Las reacciones relacionadas con la infusión afectaron al 38% de los pacientes con obinutuzumab, manejables con ajuste de la velocidad de infusión y premedicación obligatoria; hubo neutropenia relacionada con el fármaco en 4% y trombocitopenia en 1%. Dos pacientes, uno de cada grupo original, murieron durante la terapia de rescate con obinutuzumab, por covid-19 y por paro cardiaco, ninguna considerada relacionada con el fármaco por los investigadores.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, la magnitud del efecto en el desenlace primario, una diferencia de 31 puntos porcentuales, es difícil de atribuir por completo a sesgo, incluso en un diseño abierto. Segundo, el desenlace se basó en valores de laboratorio objetivos y estandarizados, evaluados sin conocer la asignación. Tercero, el procedimiento jerárquico de pruebas de hipótesis, con terapia de rescate obligatoria y estandarizada para los no respondedores, protege la integridad de la comparación entre grupos.
Las limitaciones se agrupan en tres. La primera y más importante es que el ensayo fue patrocinado, diseñado y en parte analizado por el fabricante del fármaco ganador, con varios coautores empleados de la compañía, lo que exige cautela adicional al interpretar decisiones de diseño como la elección del comparador o los criterios de remisión. La segunda es el diseño abierto en sí, que pudo influir en decisiones clínicas no capturadas por el desenlace primario, como el manejo de efectos secundarios. La tercera es que el seguimiento de 104 semanas es insuficiente para caracterizar la seguridad a largo plazo o desenlaces tardíos como la progresión a enfermedad renal terminal, algo que los propios autores reconocen y que motivó un seguimiento adicional de dos años.
Cálculos derivados del artículo
Esta medida no la reporta el artículo; se derivó a partir de la diferencia absoluta que sí ofrece para el desenlace primario. Con una diferencia de 31 puntos porcentuales en la remisión completa, el número necesario a tratar es de aproximadamente 3: por cada 3 pacientes tratados con obinutuzumab en lugar de tacrolimus se logra una remisión completa adicional a las 104 semanas, un efecto inusualmente grande para un ensayo clínico.
Conclusión
En la nefropatía membranosa primaria con proteinuria persistente, obinutuzumab logra remisión completa con mucha mayor frecuencia que tacrolimus. El estudio demuestra, con significancia estadística, que obinutuzumab es superior a tacrolimus en inducir remisión completa e induce menos recaídas, un beneficio consistente en pacientes con niveles altos y bajos de autoanticuerpos anti-PLA2R. No permite concluir que preserve mejor la función renal a largo plazo, pues el desenlace de reducción sostenida de la filtración glomerular no mostró diferencia entre grupos, ni evaluar su seguridad más allá de las 104 semanas.