Referencia y registro
Hang Zhang firma como primer autor, con la correspondencia compartida por Shao-Liang Chen, Yaling Han y Gregg W. Stone. El estudio se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área; apareció en versión electrónica el 30 de agosto de 2026. El ensayo, llamado PADN-HF-PH, está registrado como NCT05824923. Lo financiaron Pulnovo Medical, el Programa Especial Provincial de Ciencias Médicas de Jiangsu y la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China; Pulnovo Medical, fabricante de los catéteres de denervación empleados en el procedimiento, aportó el dispositivo de estudio, pero no tuvo ningún papel en el diseño del ensayo, en su conducción ni en la interpretación de los datos. Conviene advertir varios conflictos de interés relevantes: Shao-Liang Chen declara honorarios como conferencista de MicroPort, Pulnovo, Boston Scientific, Medtronic y BioMed, figura como inventor, sin ser propietario, de patentes relacionadas con la denervación pulmonar, y un familiar suyo trabaja en Pulnovo Medical. Gregg W. Stone declara numerosas relaciones de consultoría y participaciones accionarias con múltiples empresas de dispositivos médicos, y su institución, el Mount Sinai Hospital, ha recibido subvenciones de investigación de varias compañías, entre ellas Pulnovo. El resto de los autores no declaró conflictos de interés.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 a 75 años con hipertensión pulmonar secundaria a cardiopatía izquierda e insuficiencia cardiaca sintomática, en clase funcional II a IVa de la New York Heart Association, es decir, con una limitación de la actividad física por síntomas que iba de leve a intensa, con cualquier fracción de eyección, que llevaban al menos 3 meses de insuficiencia cardiaca y al menos 1 mes con dosis máxima estable de tratamiento médico dirigido por las guías; la hipertensión pulmonar se confirmó mediante cateterismo cardiaco derecho. El origen étnico o racial no se reportó, ya que se trató de una población reclutada íntegramente en China. La intervención fue la denervación de la arteria pulmonar por catéter, sumada al tratamiento médico dirigido por las guías: un catéter con 10 electrodos distales, dimensionado a 1.1 a 1.2 veces el diámetro de la arteria pulmonar principal, aplicó radiofrecuencia durante 150 segundos a 50°C en tres puntos, el tronco distal de la arteria pulmonar y las bifurcaciones izquierda y derecha, considerándose eficaz cuando la ablación se sostenía al menos 120 segundos; tras el procedimiento se recomendó doble antiagregación con aspirina y clopidogrel, salvo que el paciente ya requiriera anticoagulación oral. El comparador fue el tratamiento médico dirigido por las guías en solitario, con las mismas clases de fármacos empleadas en ambos grupos. El desenlace principal fue el empeoramiento clínico, un compuesto de muerte, trasplante de corazón o pulmón, hospitalización por insuficiencia cardiaca, empeoramiento ambulatorio que exigiera diuréticos intravenosos, o un descenso de la distancia recorrida en 6 minutos de al menos 10% o de más de 30 metros. La hipótesis fue de superioridad. Se trató de un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, abierto, controlado, de grupos paralelos y de superioridad: multicéntrico porque se realizó en 25 centros, lo que favorece la representatividad del hallazgo; abierto porque, dada la naturaleza del procedimiento, pacientes, médicos y evaluadores de desenlaces conocían la asignación de cada paciente; y de superioridad porque buscaba demostrar que la denervación era mejor que el tratamiento médico solo, no solo igual de eficaz.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos, sin cruce programado entre los brazos. La aleatorización se realizó mediante un sistema centralizado basado en la web, en bloques de cuatro o seis, estratificada según el fenotipo basal de hipertensión pulmonar (postcapilar aislada o combinada precapilar y postcapilar) y el centro participante; el artículo no detalla el método específico de generación de la secuencia. El carácter abierto del estudio, inevitable por la naturaleza invasiva de la intervención, introduce un riesgo de sesgo de desempeño y de detección, en particular para el componente de la distancia recorrida en 6 minutos, que depende en parte del esfuerzo y la percepción del paciente; este riesgo se mitigó parcialmente porque los análisis ecocardiográficos, hemodinámicos y el nivel de NT-proBNP se evaluaron en un laboratorio central de forma ciega, y un comité de eventos clínicos independiente adjudicó los desenlaces sin conocer la asignación de grupo. El tamaño de muestra se calculó asumiendo un riesgo de empeoramiento clínico de 24% con tratamiento médico solo y de 11% con denervación, con un reclutamiento uniforme de 18 meses y una tasa de abandono anual de 5%; se estimó que, con 54 eventos del desenlace primario en 264 pacientes, el estudio tendría un poder estadístico de 87%, es decir, una probabilidad de 87% de detectar el efecto esperado si este realmente existía, con un nivel alfa bilateral de 0.05. Se aleatorizaron los 264 pacientes previstos y se registraron 67 eventos del desenlace primario, más de los 54 anticipados, por lo que el estudio no perdió poder estadístico. El análisis fue por intención de tratar, es decir, se analizó a los pacientes según el grupo al que fueron asignados sin importar si completaron o no el procedimiento asignado; el análisis del desenlace primario se ajustó además por el tipo de insuficiencia cardiaca, el fenotipo de hipertensión pulmonar y la región geográfica.
Población estudiada
Se aleatorizaron 264 pacientes, 134 al grupo de denervación más tratamiento médico y 130 al grupo de tratamiento médico solo, de un total de 363 personas con insuficiencia cardiaca de origen izquierdo evaluadas; la mayoría de las 99 personas excluidas antes de la aleatorización lo fueron por criterios hemodinámicos tras el cateterismo derecho (51 pacientes, sobre todo por no alcanzar el umbral de presión de enclavamiento pulmonar) o por criterios clínicos (43 pacientes). Los criterios de inclusión exigían edad de 18 a 75 años, insuficiencia cardiaca sintomática de al menos 3 meses de evolución, tratamiento médico dirigido por las guías a dosis máxima estable durante al menos 1 mes, una distancia recorrida en 6 minutos de 100 a 450 metros, y un NT-proBNP mayor de 300 pg por mililitro o un BNP mayor de 100 pg por mililitro; la hipertensión pulmonar debía confirmarse con una presión media de la arteria pulmonar mayor de 20 mmHg y una presión de enclavamiento pulmonar mayor de 15 mmHg. Entre los criterios de exclusión más relevantes estaban una causa de hipertensión pulmonar distinta a la cardiopatía izquierda, el uso previo de fármacos específicos para la hipertensión arterial pulmonar del grupo 1 de la Organización Mundial de la Salud, un índice cardiaco menor de 1.5 litros por minuto y metro cuadrado, valvulopatía grave, o una tasa de filtración glomerular estimada menor de 30 mililitros por minuto y 1.73 metros cuadrados. Las características basales fueron, en general, comparables entre los grupos: la edad mediana rondó los 66 años, con una proporción similar de mujeres (48.5% frente a 50.0%); sin embargo, el grupo de denervación tuvo una proporción algo mayor de miocardiopatía dilatada (25.4% frente a 20.0%) y una fracción de eyección mediana más baja (49% frente a 55%), mientras que la fibrilación auricular fue algo más frecuente en el grupo de tratamiento médico solo (66.2% frente a 59.7%); estas diferencias, no analizadas formalmente, podrían introducir un desequilibrio leve a favor de un peor pronóstico basal en el grupo de denervación, lo que si acaso subestimaría el beneficio observado. La mayoría de los pacientes (98.5%) estaba en clase funcional II o III, y la fracción de eyección era preservada (igual o mayor de 50%) en 53.0% del total. La presión media de la arteria pulmonar mediana fue de 30.0 mmHg, la presión de enclavamiento pulmonar de 19.0 mmHg y la resistencia vascular pulmonar de 2.3 unidades Wood; el 44.7% tenía hipertensión pulmonar postcapilar aislada y el 55.3% la forma combinada precapilar y postcapilar, de peor pronóstico. La puntuación basal del cuestionario de cardiomiopatía de Kansas City, resumen general (KCCQ-OSS), que va de 0 a 100 puntos y en el que una puntuación más alta indica mejor calidad de vida, rondó los 68 a 70 puntos en ambos grupos. El estudio se realizó en 25 centros de China, con reclutamiento entre el 14 de agosto de 2023 y el 18 de febrero de 2025. El seguimiento clínico tuvo una mediana de 338 días (rango intercuartílico, 218 a 467), con evaluaciones programadas hasta los 36 meses para quienes alcanzaran ese plazo.
Desenlaces
El desenlace primario fue el empeoramiento clínico, un compuesto clínicamente relevante que combina eventos objetivos de gravedad, como la muerte, el trasplante y la hospitalización por insuficiencia cardiaca, con un componente funcional, el descenso relevante de la distancia recorrida en 6 minutos, que tiene un componente subjetivo ligado al esfuerzo del paciente. Los desenlaces secundarios clave fueron los componentes individuales del compuesto primario, el mismo compuesto excluyendo el descenso de la distancia recorrida, el empeoramiento ambulatorio tratado con diuréticos intravenosos u orales, los cambios ecocardiográficos, el nivel de NT-proBNP y la puntuación KCCQ-OSS a los 6 meses; todos ellos relevantes para entender si el beneficio del compuesto primario se sostenía en marcadores funcionales y estructurales independientes. La seguridad se evaluó mediante las complicaciones del procedimiento (por ejemplo, perforación, complicaciones del acceso vascular, arritmias, edema pulmonar agudo y trombosis) y los eventos adversos durante el seguimiento.
Resultados
El empeoramiento clínico (desenlace primario) fue menos frecuente con la denervación: 25 de 134 pacientes (25.7% por Kaplan-Meier a 2 años) en el grupo de denervación frente a 42 de 130 (51.5%) en el grupo de tratamiento médico solo, con un cociente de riesgos instantáneos de 0.49 (IC95%, 0.30 a 0.82; p=0.006). Al considerar los eventos recurrentes, no solo el primero, la tasa anualizada fue de 36.3 frente a 56.3 eventos por 100 pacientes-año, con un cociente de riesgos de 0.59 (IC95%, 0.39 a 0.89), lo que equivale, según el cálculo del propio artículo, a que sería necesario tratar a 3.9 pacientes con denervación en lugar de tratamiento médico solo para evitar un episodio adicional de empeoramiento relacionado con la insuficiencia cardiaca; el tiempo medio restringido libre de empeoramiento clínico también fue mayor con la denervación (19.6 frente a 16.7 meses, una diferencia de 87.6 días; IC95%, 26 a 150). Al excluir del compuesto el descenso de la distancia recorrida, el resultado se mantuvo: 19 pacientes (20.8%) frente a 33 (40.3%), cociente de riesgos de 0.48 (IC95%, 0.27 a 0.86). Entre los componentes individuales, ninguno alcanzó significancia por separado, algo esperado porque el estudio no tuvo poder para ello: la muerte por cualquier causa ocurrió en 6 pacientes (4.5%) frente a 7 (5.4%), cociente de riesgos de 0.83 (IC95%, 0.19 a 1.74); la hospitalización por insuficiencia cardiaca, en 17 (24.8%) frente a 26 (33.0%), cociente de riesgos de 0.56 (IC95%, 0.30 a 1.04); y el empeoramiento ambulatorio tratado con medicación intravenosa, en 16 (16.5%) frente a 24 (32.2%), cociente de riesgos de 0.58 (IC95%, 0.31 a 1.11). En el análisis de subgrupos preespecificado, el efecto pareció mayor en mujeres (cociente de riesgos, 0.28; IC95%, 0.12 a 0.66) que en hombres (0.85; IC95%, 0.45 a 1.59), y en pacientes con fracción de eyección mayor de 40% o con hipertensión pulmonar postcapilar aislada; como el estudio no ajustó estos análisis por múltiples comparaciones ni tuvo poder para ellos, y los propios autores señalan la observación en mujeres como incierta, estos hallazgos son exploratorios y no permiten conclusiones firmes por sí solos. A los 10 minutos del procedimiento, la presión media de la arteria pulmonar se redujo al menos 10% en 53.4% de los pacientes denervados, lo que respalda el mecanismo hemodinámico propuesto. En seguridad, la denervación se completó con éxito en el 100% de los 134 pacientes asignados, con molestias mínimas o nulas en la mayoría (solo 1.5% requirió analgesia adicional) y una duración mediana del procedimiento de 101 minutos; se registraron hematomas en el sitio de acceso en 2 pacientes del grupo de denervación y en 1 del grupo de tratamiento médico solo, sin otras complicaciones del procedimiento. Durante el seguimiento, los eventos adversos totales fueron algo más frecuentes con la denervación (74.6% de los pacientes frente a 67.7%), pero los eventos adversos graves fueron numéricamente menos frecuentes (26.1% frente a 33.8%), coherente con la menor tasa de hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca; no se reportaron abandonos del tratamiento asignado por eventos adversos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo reúne tres fortalezas: el alcance multicéntrico en 25 centros, que favorece la representatividad; la evaluación ciega de las variables ecocardiográficas, hemodinámicas y de NT-proBNP en un laboratorio central, junto con la adjudicación ciega de eventos por un comité independiente, que reduce el sesgo de detección pese al diseño abierto; y la consistencia del beneficio a través de múltiples análisis de sensibilidad, con imputación múltiple, análisis causal y exclusión secuencial de cada componente, y entre los dos centros con mayor reclutamiento. Frente a ellas, destacan tres limitaciones. La primera es el diseño abierto, inevitable por la naturaleza del procedimiento invasivo, que puede introducir sesgo de desempeño y de detección, sobre todo en el componente de la distancia recorrida en 6 minutos, que depende en parte de la motivación del paciente y del evaluador. La segunda es que el estudio no tuvo poder para analizar por separado componentes individuales como la muerte o la hospitalización, ni para el análisis de subgrupos, que debe interpretarse como generador de hipótesis y no como prueba definitiva, en particular la posible mayor eficacia en mujeres. La tercera es que toda la población se reclutó en China, sin un grupo control con procedimiento simulado ni repetición del cateterismo derecho durante el seguimiento, lo que limita la validez externa a otras poblaciones y no permite confirmar directamente que la reducción hemodinámica observada a los 10 minutos se sostuviera en el tiempo. Ya está en marcha un ensayo internacional de mayor escala, con control simulado, que busca confirmar estos hallazgos en una población más diversa.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los ofrece el artículo, sino que se derivan de las cifras de incidencia acumulada a 2 años que sí reporta. A partir de las tasas de empeoramiento clínico por Kaplan-Meier a 2 años, 25.7% en el grupo de denervación y 51.5% en el grupo de tratamiento médico solo, la reducción absoluta del riesgo es de aproximadamente 25.8 puntos porcentuales, y su inverso arroja un número necesario a tratar de aproximadamente 4 pacientes: es decir, alrededor de 1 de cada 4 pacientes tratados con denervación en lugar de tratamiento médico solo evitaría un episodio de empeoramiento clínico en un plazo de 2 años. La reducción relativa del riesgo correspondiente es de 50.1%. Conviene advertir que esta cifra difiere del número necesario a tratar de 3.9 pacientes que el propio artículo calcula, pero ese cálculo del artículo se refiere a la tasa anualizada de eventos recurrentes, contando más de un episodio por paciente, mientras que el cálculo aquí presentado se basa en la probabilidad acumulada del primer evento a 2 años estimada por Kaplan-Meier; ambos son coherentes entre sí y refuerzan la magnitud clínica del beneficio observado.
Conclusión
En pacientes con hipertensión pulmonar asociada a cardiopatía izquierda e insuficiencia cardiaca que permanecían sintomáticos pese al tratamiento médico dirigido por las guías, sumar la denervación de la arteria pulmonar por catéter redujo de forma significativa el empeoramiento clínico frente al tratamiento médico solo (25.7% frente a 51.5% a 2 años; cociente de riesgos, 0.49; IC95%, 0.30 a 0.82; p=0.006). En la insuficiencia cardiaca con hipertensión pulmonar, la denervación de la arteria pulmonar reduce a la mitad el riesgo de empeoramiento clínico, aunque el ensayo no demuestra, por sí mismo, que salve más vidas. El estudio demuestra un beneficio consistente en el compuesto de empeoramiento clínico y en varios de sus componentes individuales analizados de forma exploratoria, pero no tuvo poder estadístico para establecer, por separado, una reducción de la mortalidad ni de la hospitalización por insuficiencia cardiaca.