Referencia y registro
Primera autora: Bronwen Connolly. Revista: The New England Journal of Medicine (una de las revistas de mayor influencia en medicina general e interna, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área). Publicado en línea el 10 de junio de 2026. Registro en el ISRCTN Registry: ISRCTN17683568.
El ensayo fue financiado por el programa Health Technology Assessment del National Institute for Health and Care Research (NIHR) del Reino Unido y por el Belfast Health and Social Care Trust Charitable Trust Fund. Conviene subrayar un punto que da solidez a los hallazgos: la financiación fue enteramente pública y filantrópica, sin un solo penique de la industria, y los dos fármacos estudiados, la carbocisteína y la solución salina hipertónica, son productos genéricos y de bajo costo. No existe, por tanto, un fabricante único del producto estudiado que pudiera haber patrocinado o inclinado el ensayo. Los financiadores no participaron en el diseño, el análisis, la redacción ni la decisión de publicar.
En cuanto a conflictos de interés, ningún autor declaró vínculos económicos con un fabricante de carbocisteína o de solución salina hipertónica. La primera autora solo reportó becas del NIHR y de organismos públicos, dirigidas a su institución, para este y otros ensayos en insuficiencia respiratoria y rehabilitación. El autor principal, Daniel F. McAuley, sí declaró consultorías con varias farmacéuticas, entre ellas Bayer, Novartis, Merck Sharp & Dohme y Direct Biologics, pero todas por tratamientos del síndrome de dificultad respiratoria aguda o de la COVID-19, ajenos a los productos aquí evaluados; además ocupa un cargo de dirección científica en el propio NIHR. Otros investigadores reportaron honorarios de fabricantes de ventiladores o de plataformas editoriales, también sin relación con los mucoactivos estudiados.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 16 años o más, en estado crítico, que recibían ventilación mecánica invasiva por una insuficiencia respiratoria aguda y potencialmente reversible, y que presentaban secreciones difíciles de movilizar con el manejo habitual de la vía aérea, según el juicio del equipo tratante. La distribución por raza fue de alrededor de 86% blancos, 3% asiáticos y 2% negros, con cerca de un 8% de origen desconocido.
Intervención. El estudio evaluó dos mucoactivos, cada uno añadido al cuidado habitual. La carbocisteína es un mucorregulador: reequilibra las glucoproteínas que gobiernan la viscosidad del moco y devuelve a las secreciones sus propiedades viscoelásticas normales; se administró por vía enteral, 750 mg tres veces al día, hasta 28 días. La solución salina hipertónica es un expectorante: al aumentar el agua de la mucosa adelgaza el moco, conserva la capa periciliar, reduce su adherencia y estimula el reflejo de la tos; se administró nebulizado, al 6% o al 7% según la disponibilidad de cada centro, 4 ml cuatro veces al día, hasta 28 días.
Comparador. El cuidado habitual sin mucoactivo del estudio, que incluía aspiración de secreciones, humidificación activa o pasiva, fisioterapia respiratoria de aclaramiento de la vía aérea y uso de solución salina isotónica a criterio del clínico. La fisioterapia no se protocolizó y se aplicó según la valoración individual del fisioterapeuta.
Desenlace. La duración de la ventilación mecánica, medida en horas desde la aleatorización hasta la primera respiración autónoma exitosa o la muerte.
Hipótesis. Que cada mucoactivo, sumado al cuidado habitual, acortaría el tiempo con el ventilador frente a no recibirlo.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, de fase 3, abierto, de superioridad y con un diseño factorial de dos por dos. Multicéntrico quiere decir que se realizó en muchos hospitales, lo que mejora la representatividad. Abierto significa que pacientes, médicos y evaluadores conocían el tratamiento asignado. De superioridad quiere decir que buscaba demostrar que cada mucoactivo era mejor que no usarlo. La arquitectura factorial se explica en el diseño.
Diseño metodológico
El diseño factorial de dos por dos consiste en probar dos intervenciones a la vez dentro de la misma población: cada paciente quedaba asignado, de forma independiente, a recibir o no carbocisteína y a recibir o no solución salina hipertónica. Así surgen cuatro grupos, carbocisteína sola, solución salina sola, ambas combinadas y cuidado habitual solo, pero el análisis principal no compara los cuatro entre sí, sino dos preguntas separadas: cualquier carbocisteína frente a ninguna, y cualquier solución salina frente a ninguna. Este diseño rinde dos ensayos por el precio de uno, pero descansa en un supuesto, que los dos fármacos no interactúen entre sí. Ese supuesto se puso a prueba antes que nada y no se halló interacción alguna (razón de riesgo de la interacción 1.01; IC 95%, 0.83 a 1.22; p = 0.91), lo que autorizó a analizar cada efecto por separado.
La aleatorización se hizo mediante un sistema automatizado por web o teléfono, en proporción 1:1:1:1, con bloques permutados al azar y estratificación por centro; la secuencia quedó oculta para todos salvo el estadístico. Es un procedimiento robusto, con bajo riesgo de sesgo de selección. El punto débil del diseño es el carácter abierto: como todos sabían qué recibía cada paciente, se abre la puerta a sesgos de desempeño y de detección, sobre todo en un desenlace, el destete del ventilador, que depende de decisiones humanas sobre sedación y extubación. Ese riesgo se atenúa, aunque no se elimina, porque el desenlace primario tenía una definición objetiva y estandarizada, la misma para todos.
El tamaño de muestra se calculó en 1856 participantes, 464 por grupo, para lograr un poder del 90% con un nivel de significancia de 0.05 y detectar una reducción de un día en la ventilación, partiendo de una duración mediana esperada de siete días; ese objetivo mínimo de un día menos lo fijaron, entre otros, los propios pacientes y familiares asesores. Previendo un 5% de pérdidas, la meta se elevó a 1956, que se alcanzó holgadamente. El poder estadístico del 90% significa que, de existir de verdad ese beneficio de un día, el estudio tenía nueve posibilidades entre diez de detectarlo. El análisis fue por intención de tratar, es decir, cada paciente se contabilizó en el grupo al que fue asignado con independencia de lo que finalmente recibiera, lo que preserva el equilibrio de la aleatorización; se usó un modelo de riesgos proporcionales de Cox ajustado por centro, edad y gravedad según la escala APACHE II.
Población estudiada
Se aleatorizaron 1956 pacientes en 71 centros del Reino Unido: 486 a carbocisteína, 485 a solución salina hipertónica, 492 a la combinación y 493 a cuidado habitual solo. En las dos comparaciones principales, cada rama reunió cerca de 965 pacientes. Se cribaron 5762 candidatos y se excluyeron 3806, en su mayoría por no cumplir criterios, una proporción alta pero esperada y acorde con la población diana.
Los criterios de inclusión fueron cinco: edad de 16 años o más; una causa aguda y potencialmente reversible de insuficiencia respiratoria; ventilación mecánica invasiva por tubo endotraqueal o traqueostomía; previsión de al menos 48 horas más de ventilación; y presencia de secreciones difíciles de aclarar con el manejo habitual. Los criterios de exclusión fueron ocho, entre ellos el uso rutinario de mucoactivos por una enfermedad respiratoria crónica previa, el inicio de un mucoactivo más de 24 horas antes de la inscripción, una reacción adversa conocida a cualquiera de los dos fármacos, la retirada prevista del tratamiento en 24 horas, el embarazo conocido y el juicio del médico de que participar no convenía al paciente.
Las características basales fueron similares entre los grupos, lo que confirma una aleatorización lograda. La edad media rondó los 57 años, alrededor del 70% eran hombres, y la gravedad era considerable: una puntuación APACHE II media cercana a 17 y una SOFA cercana a 9. La escala APACHE II valora la gravedad de la enfermedad crítica combinando variables fisiológicas, edad y comorbilidad, con un rango de 0 a 71 en el que las cifras altas indican mayor gravedad. La escala SOFA mide la disfunción de seis órganos, con un rango de 0 a 24 en el que, de nuevo, más puntos significan peor estado. El índice de comorbilidad funcional, que suma hasta 18 condiciones crónicas en una escala de 0 a 18 donde más puntos reflejan peor función física, se mantuvo bajo, alrededor de 1.6. La relación entre la presión arterial de oxígeno y la fracción inspirada de oxígeno rondó los 221, y cerca del 21% de los pacientes tenían síndrome de dificultad respiratoria aguda. Alrededor del 71% recibía antibióticos por una infección pulmonar, un dato que importa porque describe una población con carga infecciosa alta y secreciones abundantes, justo el escenario donde se esperaría que un mucoactivo ayudara.
El reclutamiento se extendió del 17 de febrero de 2022 al 30 de abril de 2025, y el seguimiento del último paciente se completó el 31 de octubre de 2025. El desenlace primario se rastreó hasta 60 días tras la aleatorización, y la mortalidad se siguió hasta los seis meses.
Desenlaces
El desenlace primario fue la duración de la ventilación mecánica, definida con precisión como el tiempo en horas desde la aleatorización hasta la primera respiración autónoma exitosa, entendida como mantener sin soporte inspiratorio ni soporte pulmonar extracorpóreo durante 48 horas seguidas, o hasta la muerte. El cómputo incluía el tiempo con soporte extracorpóreo, ventilación invasiva y ventilación no invasiva por presión o volumen, y excluía el oxígeno de alto flujo y la presión positiva continua. Es un desenlace clínicamente importante y centrado en el paciente, elegido además con la ayuda de los asesores pacientes y familiares, para quienes salir antes del ventilador era la prioridad.
Los desenlaces secundarios abarcaron el tiempo hasta la primera extubación exitosa, la reintubación, la duración de la estancia en cuidados intensivos y en el hospital, la muerte por cualquier causa a 28 días, 60 días y seis meses, el uso de fisioterapia respiratoria y el de antibióticos. Todos son clínicamente relevantes, aunque el estudio advierte que sus intervalos de confianza no se ajustaron por comparaciones múltiples y no deben tomarse como prueba de efecto. La calidad de vida y el uso de recursos se reservaron para un análisis económico aparte.
La seguridad se evaluó mediante cuatro desenlaces preespecificados, elegidos por haberse descrito antes en la literatura: hemorragia digestiva alta clínicamente importante, broncoconstricción que obligara a usar un broncodilatador nebulizado, disfunción del ventilador o del circuito con deterioro respiratorio, e hipoxemia durante la nebulización. Se registraron a diario y se vigilaron en todos los participantes, lo que limita el sesgo de notificación propio de un ensayo abierto.
Resultados
Ninguno de los dos mucoactivos acortó la ventilación mecánica. Con carbocisteína, la mediana de ventilación fue de 186.1 horas (IC 95%, 168.3 a 196.6) frente a 172.7 horas (IC 95%, 165.2 a 190.4) sin ella, con una razón de riesgo ajustada de 0.96 (IC 95%, 0.87 a 1.05; p = 0.34). Con solución salina hipertónica, la mediana fue de 184.5 horas (IC 95%, 165.6 a 194.1) frente a 174.3 horas (IC 95%, 166.9 a 192.7) sin ella, con una razón de riesgo ajustada de 1.00 (IC 95%, 0.91 a 1.10; p = 0.98). En ambos casos el intervalo de confianza cruza el 1, de modo que no puede afirmarse ningún efecto, y las medianas incluso apuntan, sin significancia, hacia una ventilación algo más larga con tratamiento.
Los desenlaces secundarios acompañaron ese resultado neutro. El tiempo hasta la extubación, la reintubación, cercana al 5% en todas las ramas, y las estancias en cuidados intensivos y en el hospital no difirieron. La mortalidad tampoco se movió: por día 28 fue del 22.8% con carbocisteína frente al 23.7% sin ella, y del 22.3% con solución salina frente al 24.2% sin ella, con intervalos que siempre cruzaban la unidad; a los 60 días y a los seis meses el panorama se mantuvo. En resumen, ni supervivencia, ni destete, ni estancia se beneficiaron.
Donde sí apareció señal fue en el daño. La hemorragia digestiva alta clínicamente importante, confirmada por endoscopia, fue rara en conjunto, pero ocurrió mucho más con carbocisteína que sin ella: 13 de 965 pacientes (1.4%) frente a 2 de 966 (0.2%), una razón de riesgo de 6.51 (IC 95%, 1.47 a 28.76; p = 0.01). Con la solución salina hipertónica el precio se pagó en la vía aérea. La broncoconstricción que exigió broncodilatador se dio en 23 de 967 pacientes (2.4%) frente a 4 de 964 (0.4%), una razón de riesgo de 5.73 (IC 95%, 1.99 a 16.52; p = 0.001). Y la hipoxemia durante la nebulización, el evento más frecuente, ocurrió en 40 de 967 (4.1%) frente a 3 de 964 (0.3%), una razón de riesgo de 13.29 (IC 95%, 4.12 a 42.83; p < 0.001). Los otros desenlaces de seguridad no difirieron. Solo se reportó una reacción adversa grave, en el grupo de combinación: una hemorragia digestiva baja atribuida a la carbocisteína que requirió ácido tranexámico y transfusión.
Los abandonos y las pérdidas fueron escasos, con menos del 3% de datos faltantes en el desenlace primario. Los análisis de subgrupos, preespecificados y exploratorios, se examinaron por quintiles de gravedad APACHE II y por categoría diagnóstica respiratoria, con intervalos de confianza del 99% para desalentar la sobreinterpretación; resultaron poco informativos y no identificaron a ningún paciente que se beneficiara. Conviene recordar que, por ser exploratorios, solo generan hipótesis.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres y de peso: un tamaño muestral grande y con buen poder, alcanzado según lo planeado; una financiación pública y sin fabricante interesado, sobre dos fármacos genéricos; y un desenlace primario objetivo, definido de forma estandarizada y centrado en lo que importa al paciente, con muy pocos datos perdidos. La población, reclutada en 71 centros diversos, resultó representativa de los ingresos críticos del Reino Unido, lo que respalda su validez externa.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es el diseño abierto, que en un desenlace dependiente de decisiones de destete introduce riesgo de sesgo, apenas contrapesado por la definición objetiva del desenlace. La segunda es la contaminación entre ramas: cerca del 16% de los pacientes asignados a no recibir mucoactivos acabaron recibiendo alguno fuera del protocolo, frente a menos del 5% en las ramas de tratamiento, lo que acerca artificialmente los grupos y empuja el resultado hacia la ausencia de diferencia; tranquiliza que el análisis de efecto causal en cumplidores, aun siendo post hoc, coincidió con el resultado principal. La tercera es la definición misma de la elegibilidad: las secreciones difíciles de aclarar se juzgaron sin un criterio estandarizado, lo que abre variabilidad entre clínicos y dificulta saber a quién se trató exactamente. A ello se añade que el ensayo fue británico y no tuvo poder para descartar una interacción entre los dos fármacos, aunque varios análisis coincidieron en que la ausencia de efecto no se explica por dilución ni por interacción.
Cálculos derivados del artículo
Las medidas que siguen no las proporciona el artículo; se derivaron a partir de las cifras por rama que este ofrece para los eventos adversos que sí mostraron diferencia, con el fin de traducir el daño a una escala más intuitiva.
Para la hemorragia digestiva alta con carbocisteína, partiendo de un 1.4% frente a un 0.2%, el aumento absoluto del riesgo es de 1.1 puntos porcentuales. Su inverso arroja un número necesario para dañar de aproximadamente 88: por cada 88 pacientes tratados con carbocisteína cabe esperar una hemorragia digestiva adicional, es decir, alrededor de 1 de cada 88.
Para la broncoconstricción con solución salina hipertónica, del 2.4% frente al 0.4%, el aumento absoluto es de 2.0 puntos, con un número necesario para dañar cercano a 51, esto es, un episodio adicional de broncoespasmo por cada 51 pacientes nebulizados.
Para la hipoxemia durante la nebulización con solución salina, del 4.1% frente al 0.3%, el aumento absoluto es de 3.8 puntos, con un número necesario para dañar de aproximadamente 26, alrededor de 1 de cada 26. Dicho de otro modo, el daño de la solución salina no es una rareza estadística: aparece con una frecuencia que un servicio de cuidados intensivos vería en cuestión de semanas.
Conclusión
En el adulto crítico con insuficiencia respiratoria aguda y secreciones difíciles, ni la carbocisteína ni la solución salina hipertónica acortan el tiempo en el ventilador, y ambas cobran su precio. Ninguno acortó la ventilación mecánica ni mejoró la supervivencia, la extubación o la estancia; en cambio, la carbocisteína multiplicó por seis la hemorragia digestiva y la solución salina por seis la broncoconstricción y por trece la hipoxemia al nebulizar. El estudio demuestra, con significancia estadística, que estos dos mucoactivos no aportan beneficio y sí añaden daño, y no permite concluir que exista algún subgrupo en el que la balanza se incline a su favor.