Referencia y registro
El primer autor y autor para correspondencia es Pitt B, y el estudio se publicó en NEJM, cuyo factor de impacto conviene consultar aparte. El artículo se publicó en línea el 28 de agosto de 2021 y apareció en la edición impresa del 9 de diciembre de ese año, dentro del volumen 385, número 24. El ensayo está registrado como NCT02545049. La financiación corrió íntegramente a cargo de Bayer, fabricante de la finerenona, que actuó como patrocinador y participó, junto con el comité ejecutivo académico, en el diseño del ensayo, en los análisis estadísticos y en la interpretación de los resultados. Bayer, además de financiar el estudio, empleaba directamente a cuatro de los diez autores firmantes: Joseph A, con el cargo de Global Clinical Leader; Kolkhof P, científico de investigación en la compañía y coinventor registrado de la propia finerenona, sobre la que mantiene una patente vigente; Nowack C, responsable de gestión de proyectos clínicos; y Schloemer P, del área de estadística. El propio Pitt B declara ser consultor remunerado de Bayer específicamente para la finerenona, además de mantener consultorías, opciones sobre acciones y dos patentes propias con una decena de compañías farmacéuticas adicionales, entre ellas AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Sanofi y Vifor Pharma. Este conjunto de vínculos, que incluye financiación completa por el fabricante, coautoría de sus empleados y consultoría personal del autor principal para el fármaco estudiado, constituye un conflicto de interés relevante que conviene tener presente.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica reclutados en 48 países, de raza mayoritariamente blanca (71.8%), con un 19.8% de raza asiática, un 4.7% de otras razas y un 3.5% de raza negra, esta última con una representación reducida que limita la posibilidad de generalizar los hallazgos a esa población. Podían participar quienes tuvieran un cociente albúmina-creatinina en orina de entre 30 y menos de 300 mg/g con una tasa de filtración glomerular estimada de entre 25 y 90 ml/minuto/1.73 m2, es decir, enfermedad renal en estadios 2 a 4 con albuminuria moderadamente elevada, o bien un cociente de entre 300 y 5000 mg/g con una tasa de filtración de al menos 60 ml/minuto/1.73 m2, es decir, estadios 1 o 2 con albuminuria muy elevada; todos debían estar tratados con la dosis máxima tolerada de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o de un antagonista del receptor de angiotensina, ajustada durante un periodo de preinclusión previo a la aleatorización. La intervención fue finerenona oral una vez al día, con una dosis inicial de 10 mg si la tasa de filtración glomerular era de 25 a menos de 60 ml/minuto/1.73 m2, o de 20 mg si era de 60 o más, con la posibilidad de subir a 20 mg desde el primer mes si el potasio sérico y la función renal lo permitían. El comparador fue un placebo idéntico con el mismo esquema de ajuste. El desenlace principal fue un compuesto cardiovascular de muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal u hospitalización por insuficiencia cardiaca, evaluado como tiempo hasta el primer evento. La hipótesis era que, al bloquear de forma selectiva el receptor de mineralocorticoides, la finerenona reduciría el daño cardiovascular asociado a la enfermedad renal crónica en la diabetes tipo 2, en una población con un perfil de riesgo renal menor que el estudiado previamente en el ensayo FIDELIO-DKD. El diseño fue un ECA multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de superioridad, de grupos paralelos y dirigido por eventos, es decir que la duración del reclutamiento y del seguimiento no estaba fijada de antemano, sino que el ensayo continuaba hasta acumular un número preespecificado de eventos del desenlace primario. Multicéntrico, al reclutar en 48 países, favorece la representatividad de los resultados frente a distintos sistemas de salud y poblaciones.
Diseño metodológico
Por su arquitectura es un ensayo de grupos paralelos. La aleatorización se realizó en proporción 1:1, estratificada por región geográfica, categoría de tasa de filtración glomerular al momento del cribado, categoría de albuminuria y presencia o ausencia de antecedente de enfermedad cardiovascular; el artículo no detalla el método técnico exacto de generación de la secuencia ni el mecanismo de ocultación, por lo que ese extremo queda como no reportado, aunque el uso de estratificación multifactorial sugiere un sistema centralizado. El cegamiento doble ciego reduce el riesgo de sesgo de detección, reforzado porque los eventos del desenlace primario fueron adjudicados por un comité clínico independiente que desconocía la asignación de tratamiento. El tamaño de muestra se calculó para un diseño dirigido por eventos, con un 90% de poder estadístico para detectar una reducción relativa del riesgo del 20% con finerenona frente a placebo, sobre la base de acumular 976 pacientes con un evento primario; el ensayo aleatorizó 7437 pacientes y alcanzó ese objetivo. Un análisis intermedio de eficacia planificado obligó a ajustar el nivel de significación final del 5% al 4.9674% para mantener el control del error de tipo I, un ajuste técnico que no compromete la interpretación de los resultados finales. El análisis de eficacia se realizó en el conjunto de análisis completo, que incluyó a todos los pacientes aleatorizados sin violaciones críticas de buena práctica clínica, un enfoque cercano a la intención de tratar; el análisis de seguridad se restringió además a quienes recibieron al menos una dosis del fármaco o del placebo.
Población estudiada
Se aleatorizaron 7437 pacientes, de los cuales 85 fueron excluidos de manera prospectiva de todos los análisis por violaciones críticas de buena práctica clínica: 37 correspondían a un centro en Estados Unidos que fue cerrado durante el desarrollo del ensayo, y otros 48 a pacientes aleatorizados de forma simultánea en varios centros de una misma localidad de Florida bajo identificadores duplicados; tras estas exclusiones, quedaron 7352 pacientes en el análisis principal, 3686 con finerenona y 3666 con placebo. Entre los criterios de exclusión, además de los ya mencionados en la población, se descartaba a pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática con fracción de eyección reducida en clase funcional II a IV, con un ictus, un síndrome coronario agudo o una hospitalización por insuficiencia cardiaca en los 30 días previos, con potasio sérico elevado, con hipertensión no controlada, o en tratamiento con espironolactona, eplerenona o diuréticos ahorradores de potasio que no pudieran suspenderse. Las características basales estuvieron bien equilibradas entre grupos: la edad media fue de 64.1 años, el 69.4% eran hombres, la hemoglobina glucosilada media era de 7.7%, y el 45.3% tenía antecedente de enfermedad cardiovascular, una proporción relevante porque estos pacientes ya de partida acumulan más riesgo de un nuevo evento cardiovascular, lo que el equilibrio entre grupos permite atribuir con más confianza a la intervención cualquier diferencia observada. La tasa de filtración glomerular media era de 67.8 ml/minuto/1.73 m2, con un 61.7% de los pacientes en estadios más leves (igual o mayor a 60), y la mediana del cociente albúmina-creatinina era de 308 mg/g. Al inicio, un 8.4% de los pacientes ya recibía un inhibidor de SGLT2 y un 7.5% un agonista del receptor de GLP-1, dos familias de fármacos que también han demostrado beneficio cardiorrenal y cuyo uso basal equilibrado entre grupos permite que el efecto observado de la finerenona se sume al de esas terapias sin distorsionar la comparación. El estudio se realizó en centros ambulatorios de nefrología y endocrinología de 48 países entre septiembre de 2015 y octubre de 2018, un periodo de reclutamiento de tres años. El seguimiento tuvo una mediana de 3.4 años, y se vio parcialmente interrumpido por la pandemia de covid-19 en su tramo final, que provocó la pérdida de visitas programadas en el 28.5% de los pacientes y una interrupción temporal del tratamiento en el 9.5%, aunque el estado vital pudo determinarse igualmente en el 99.8% de los participantes.
Desenlaces
El desenlace primario fue un compuesto de cuatro eventos clínicamente relevantes por sí mismos: muerte de causa cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, ictus no mortal y hospitalización por insuficiencia cardiaca, evaluado en un análisis de tiempo hasta el primer evento. El primer desenlace secundario fue otro compuesto clínico relevante: fallo renal, una caída sostenida de al menos 40% en la tasa de filtración glomerular durante al menos 4 semanas, o muerte de causa renal. Otros desenlaces secundarios, evaluados con un orden jerárquico preespecificado para controlar la multiplicidad de comparaciones, fueron la hospitalización por cualquier causa, la muerte por cualquier causa, el cambio en el cociente albúmina-creatinina en orina a los 4 meses (un desenlace subrogado que refleja daño renal pero no un evento clínico duro), y un segundo compuesto renal más exigente que exigía una caída de al menos 57% en la tasa de filtración glomerular. La seguridad se evaluó mediante eventos adversos notificados por el investigador y con determinaciones de laboratorio centralizadas, con especial atención al potasio sérico dado el mecanismo de acción del fármaco.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 458 de 3686 pacientes con finerenona (12.4%) frente a 519 de 3666 con placebo (14.2%), es decir, alrededor de 1 de cada 8 pacientes tratados con finerenona tuvo un evento, frente a algo más de 1 de cada 7 con placebo (razón de riesgo [HR] 0.87; IC 95%, 0.76 a 0.98; P=0.03). La reducción absoluta del riesgo fue de 2.1 puntos porcentuales (IC 95%, 0.4 a 3.8) tras 3.5 años, con lo que fue necesario tratar a 47 pacientes (IC 95%, 26 a 226) durante ese tiempo para evitar un evento cardiovascular más. Ese beneficio estuvo impulsado sobre todo por menos hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, que se redujeron de 4.4% con placebo a 3.2% con finerenona (HR 0.71; IC 95%, 0.56 a 0.90), mientras que los componentes individuales de muerte cardiovascular, infarto no mortal e ictus no mortal no mostraron diferencias claras entre grupos por separado. El primer desenlace secundario, el compuesto renal con caída de al menos 40% en la filtración glomerular, ocurrió en 9.5% de los pacientes con finerenona frente a 10.8% con placebo, sin alcanzar significación estadística (HR 0.87; IC 95%, 0.76 a 1.01), por lo que el resto de comparaciones secundarias, según la jerarquía preespecificada, deben considerarse de carácter exploratorio; entre ellas, la enfermedad renal terminal sí fue menos frecuente con finerenona (0.9% frente a 1.3%; HR 0.64; IC 95%, 0.41 a 0.995) y la reducción del cociente albúmina-creatinina a los 4 meses fue un 32% mayor con finerenona que con placebo. En seguridad, la incidencia global de eventos adversos fue similar entre grupos (85.1% con finerenona frente a 85.5% con placebo), y los eventos adversos graves incluso fueron algo menos frecuentes con finerenona (31.4% frente a 33.2%). El evento adverso que marcó la diferencia fue la hiperpotasemia, más del doble de frecuente con finerenona que con placebo (10.8% frente a 5.3%), aunque ninguno de esos episodios provocó la muerte del paciente; la hiperpotasemia obligó a suspender definitivamente el tratamiento en 1.2% de los pacientes con finerenona frente a 0.4% con placebo, y requirió hospitalización en 0.6% frente a 0.1%. En sentido inverso, la hipopotasemia fue menos frecuente con finerenona (1.1% frente a 2.4% con placebo). El abandono del tratamiento por cualquier evento adverso fue algo mayor con finerenona (5.6% frente a 5.0%). El análisis por subgrupos preespecificado mostró un efecto consistente de la finerenona sobre el desenlace primario en las categorías de cociente albúmina-creatinina y de tasa de filtración glomerular basal, así como independientemente del uso concomitante de inhibidores de SGLT2 o de agonistas de GLP-1, con estimaciones puntuales que incluso sugerían un beneficio mayor al combinar la finerenona con estas otras familias de fármacos, aunque esas comparaciones específicas de combinación no estaban preespecificadas como hipótesis confirmatoria y deben tomarse como generadoras de hipótesis.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas claras: un tamaño de muestra muy amplio con un desenlace primario clínico duro y bien adjudicado por un comité independiente y ciego a la asignación, una jerarquía preespecificada de desenlaces secundarios que controla el riesgo de hallazgos casuales por múltiples comparaciones, y una pérdida de seguimiento mínima pese a la interrupción parcial por la pandemia de covid-19. Entre las limitaciones también destacan tres: primero, la exclusión prospectiva de 85 pacientes por violaciones de buena práctica clínica, incluido el cierre de un centro completo y una aleatorización duplicada en varios centros de Florida, señala una falla real en la vigilancia de algunos centros, aunque fue manejada de forma transparente al excluir a esos pacientes de todos los análisis; segundo, el conjunto de conflictos de interés ya descrito, con financiación íntegra del fabricante, empleados de la compañía como coautores y consultoría personal del autor principal para el propio fármaco, obliga a una lectura más cautelosa de las decisiones de análisis e interpretación; y tercero, la escasa representación de pacientes de raza negra limita la validez externa de los hallazgos hacia esa población. La validez interna general es alta, sostenida por el tamaño muestral, el cegamiento y la adjudicación independiente de eventos; la validez externa es amplia en términos geográficos, al reclutar en 48 países, aunque limitada racialmente como se ha señalado.
Cálculos derivados del artículo
Estos cálculos no los proporciona el artículo, sino que se derivaron a partir de las cifras que este ofrece. La diferencia absoluta de riesgo de hiperpotasemia entre finerenona y placebo fue de 5.5 puntos porcentuales (10.8% frente a 5.3%), lo que arroja un número necesario para dañar de aproximadamente 18, es decir que por cada 18 pacientes tratados con finerenona en lugar de placebo durante el tiempo de seguimiento del ensayo, uno adicional presentó hiperpotasemia, o dicho de otro modo, alrededor de 1 de cada 18 pacientes tratados sufrió este evento atribuible al fármaco. Para la enfermedad renal terminal, la diferencia absoluta de riesgo fue de 0.4 puntos porcentuales (0.9% frente a 1.3%), lo que equivale a un número necesario a tratar de aproximadamente 250 para evitar un caso, una magnitud de beneficio renal mucho más modesta que el beneficio cardiovascular ya descrito.
Conclusión
En síntesis, en personas con diabetes tipo 2 y enfermedad renal crónica en estadios más tempranos que los estudiados previamente con este fármaco, la finerenona protege más al corazón que al riñón: redujo de forma significativa los eventos cardiovasculares mayores, sobre todo a costa de menos hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca, mientras que el beneficio renal compuesto no alcanzó significación estadística en el análisis principal. Ese beneficio cardiovascular llegó acompañado de un precio metabólico claro, con más del doble de riesgo de hiperpotasemia frente a placebo. El estudio demuestra, con solidez estadística, que la finerenona añadida al bloqueo del sistema renina-angiotensina reduce los eventos cardiovasculares mayores en esta población, pero no permite concluir que retrase de forma significativa la progresión de la enfermedad renal por sí sola.