Referencia y registro
Stephen J. Ryan encabeza la autoría, desde el Departamento de Neurología del Hospital Universitario de Oslo, con afiliación conjunta a la Universidad de Oslo y al Østfold Hospital Trust, en Noruega. El estudio se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Apareció en versión electrónica el 29 de enero de 2026 y tuvo una actualización posterior, el 6 de agosto de 2026. El ensayo, llamado TenCRAOS, está registrado como NCT04526951, con número europeo de ensayos clínicos 2024-517606-29-00. Lo financiaron el Hospital Universitario de Oslo, el Programa Noruego de Investigación en Terapia Clínica (Klinbeforsk), la Autoridad Regional de Salud del Sureste de Noruega y la Orden Internacional de Odd Fellows; además, Boehringer Ingelheim Norway aportó una donación incondicional para cubrir el costo de la tenecteplasa, el fármaco en investigación. Los patrocinadores no tuvieron ningún papel en el diseño, la recolección, el análisis de los datos ni en la redacción del manuscrito, y no hubo acuerdos de confidencialidad entre el fabricante y los investigadores. Sobre conflictos de interés, Anne Hege Aamodt, autora responsable de la correspondencia, declaró honorarios como consultora y conferenciante de AbbVie, Eli Lilly, Lundbeck, Novartis, Pfizer y Teva, todos vinculados al tratamiento de la migraña y ajenos al producto estudiado. Tres coautores sí declararon vínculos con el fabricante de la tenecteplasa: Robin Lemmens recibió honorarios institucionales de consultoría de Boehringer Ingelheim, Daniel Strbian recibió una beca educativa no restringida de la misma empresa, y Michael Mazya ejerce como consultor de la red SITS International, financiada en parte por Boehringer Ingelheim. El primer autor, Stephen J. Ryan, no declaró conflictos de interés.
Pregunta de investigación
La población fue de adultos de al menos 18 años, con oclusión aguda no arterítica de la arteria central de la retina diagnosticada por un oftalmólogo, con una agudeza visual corregida de 1.0 logMAR o peor en el ojo afectado (equivalente a una visión decimal de 0.1 o menor, o una fracción de 20/200 o peor) y con posibilidad de recibir tratamiento dentro de las 4.5 horas desde el inicio de los síntomas. Los participantes procedían de 16 centros en seis países europeos: Noruega, Dinamarca, Finlandia, Bélgica, Lituania y Suecia. La raza o etnia no se recogió de forma sistemática, en cumplimiento con la normativa de los países participantes, por lo que se reporta como No reportado por normativa. La intervención fue tenecteplasa intravenosa, a una dosis de 0.25 mg por kilogramo de peso corporal, administrada en un único bolo intravenoso, una ventaja práctica de este fármaco frente a otros trombolíticos que requieren infusión prolongada, junto con una cápsula oral de placebo. El comparador fue una infusión intravenosa de placebo junto con una dosis oral única de aspirina de 300 mg. Este diseño de doble simulación, en el que cada paciente recibía un componente intravenoso y uno oral, uno activo y otro placebo, permitió mantener ciego tanto al paciente como al equipo asistencial sobre el tratamiento asignado. El desenlace fue la recuperación visual, definida como una agudeza visual corregida de hasta 0.7 logMAR en el ojo afectado a los 30 días. La hipótesis planteada fue que la tenecteplasa sería superior a la aspirina para lograr esta recuperación visual. El estudio fue un ensayo clínico aleatorizado de fase 3, multicéntrico, con doble simulación, doble ciego, controlado, de grupos paralelos y de superioridad. Multicéntrico significa que participaron varios centros, lo que mejora la representatividad de los resultados. Doble ciego indica que ni los pacientes ni el personal asistencial sabían qué tratamiento se administraba, gracias al esquema de doble simulación ya descrito. De superioridad significa que el objetivo era demostrar que la tenecteplasa era mejor que la aspirina, no simplemente que no era peor ni que ambas eran equivalentes. La arquitectura concreta del ensayo se detalla en el siguiente apartado.
Diseño metodológico
Por su arquitectura, TenCRAOS fue un ensayo de grupos paralelos, en el que cada paciente recibió un único tratamiento asignado durante todo el seguimiento, sin cruzarse al otro grupo ni combinarse con otros factores de intervención. La aleatorización se hizo por bloques, con una secuencia generada por computadora, en una proporción 1 a 1; cada paciente recibió uno de dos kits de tratamiento identificados con un número correlativo según el orden de asignación, y el personal del centro debía abrir el kit con el número más bajo disponible, un mecanismo que limita la posibilidad de que el investigador eligiera el tratamiento y reduce el riesgo de sesgo de selección. El cegamiento, sostenido por el esquema de doble simulación, mantiene bajo el riesgo de sesgo de desempeño y de detección, ya que tanto el paciente como quienes evaluaban la agudeza visual desconocían la asignación. El tamaño de muestra se calculó a partir de un metanálisis de 2015 que asumía una tasa de recuperación visual del 20% con aspirina y del 50% con tenecteplasa; bajo ese supuesto, se necesitaban 78 pacientes (39 por grupo) para tener un 80% de poder estadístico y detectar una diferencia de riesgo de 30 puntos porcentuales, con una significancia estadística bilateral de 0.05. El estudio alcanzó el número previsto, con 78 pacientes en el análisis principal, pero el supuesto de partida, una diferencia de 30 puntos porcentuales, resultó muy superior a cualquier efecto plausible; esto dejó al ensayo con muy poco poder para detectar diferencias más pequeñas y clínicamente creíbles, una limitación que los propios autores reconocen como la principal del estudio. El poder estadístico declarado fue del 80%, es decir, la probabilidad de detectar como significativa una diferencia real de 30 puntos porcentuales, si esta existiera, era del 80%. El análisis principal se hizo en la población de análisis completo, que incluyó a todos los pacientes que recibieron el tratamiento asignado dentro de las 4.5 horas, un enfoque cercano a la intención de tratar modificada; como análisis de sensibilidad, se repitió el análisis en la población por intención de tratar, que incluye a todos los aleatorizados independientemente de si recibieron o no el tratamiento asignado, con resultados similares a los del análisis principal.
Población estudiada
Se aleatorizaron 81 pacientes, de los cuales 3 se excluyeron antes de romper el cegamiento por no cumplir los criterios de inclusión: uno recibió el tratamiento fuera de la ventana de 4.5 horas, otro tenía una arteria cilioretiniana que preservaba la mácula y mantenía la visión central, y al tercero se le diagnosticó después vasoespasmo retiniano en lugar de oclusión de la arteria central de la retina. Así, la población de análisis completo quedó en 78 pacientes, 40 en el grupo de tenecteplasa y 38 en el de aspirina. Los criterios de inclusión exigían edad de al menos 18 años, diagnóstico oftalmológico de oclusión aguda no arterítica de la arteria central de la retina, posibilidad de tratamiento dentro de las 4.5 horas desde el inicio de los síntomas, y una agudeza visual corregida de 1.0 logMAR o peor en el ojo afectado. Todos los candidatos pasaban además por una valoración neurológica, que incluía la escala del National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS, de 0 a 42 puntos, donde valores más altos indican mayor déficit neurológico) y neuroimagen según el protocolo local de ictus, para descartar un evento vascular intracraneal concomitante. Los criterios de exclusión detallados no están descritos de forma exhaustiva en el material disponible, por lo que se marcan como No reportado, aunque el texto deja claro que la oclusión arterítica, difícil de descartar por laboratorio o imagen dentro de la ventana de tratamiento, se valoraba clínicamente. Los grupos fueron comparables en la mayoría de las características basales, como edad (71±10 frente a 72±9 años), sexo femenino (38% frente a 32%), hipertensión, tabaquismo y dislipidemia, aunque hubo dos desequilibrios relevantes: la enfermedad carotídea fue más frecuente en el grupo de aspirina (24% frente a 5%), un dato importante porque la placa carotídea es una fuente embólica común de esta oclusión y también marca mayor carga de enfermedad cerebrovascular; y la diabetes mellitus fue más frecuente en el grupo de tenecteplasa (15% frente a 0%), relevante porque la microangiopatía diabética puede comprometer la vasculatura retiniana basal y limitar el potencial de recuperación visual con independencia del tratamiento recibido. En la escala de discapacidad modificada de Rankin (mRS, de 0, sin síntomas, a 6, muerte), la mayoría de los pacientes partía de un puntaje de 0 en ambos grupos (80% y 84%). El estudio se realizó en 16 centros de ictus de seis países europeos: Noruega (33 pacientes), Dinamarca (20), Finlandia (11), Bélgica (7), Lituania (4) y Suecia (3). El reclutamiento se extendió desde el 8 de noviembre de 2020 hasta el 16 de marzo de 2025, casi cuatro años y medio; el material disponible no explica qué motivó ese periodo tan prolongado, así que se marca como No reportado. El seguimiento programado fue de 30 días, con una revisión ambulatoria conjunta de oftalmología y neurología a un promedio de 30±5 días; no hubo seguimiento sistemático posterior a ese punto, aunque los datos de una visita a los 90 días, cuando estuvieron disponibles, se usaron únicamente para imputar valores faltantes del desenlace primario.
Desenlaces
El desenlace primario fue la recuperación visual, definida como una agudeza visual corregida de hasta 0.7 logMAR en el ojo afectado a los 30 días, equivalente a una visión decimal de al menos 0.2 o una fracción de al menos 20/100; como el criterio de ingreso exigía una agudeza de 1.0 logMAR o peor, este desenlace representaba una mejoría de al menos 0.3 logMAR, equivalente a por lo menos 15 letras en la cartilla del Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, un cambio considerado clínicamente relevante. Los desenlaces secundarios clave incluyeron una agudeza visual de hasta 0.5 logMAR (equivalente a 20/63 o mejor), el cambio medio en la agudeza visual desde el inicio hasta los 30 días, y el puntaje de perimetría monocular de Esterman a los 30 días, que evalúa el campo visual completo mediante estímulos supraumbral. También se registraron la escala NIHSS y la escala de Rankin modificada al alta y a los 30 días, la calidad de vida relacionada con la salud mediante el cuestionario EuroQol de 5 dimensiones y 5 niveles (EQ-5D-5L, con un índice de -0.594, el peor estado de salud posible, a 1.00, salud plena), y la calidad de vida relacionada con la visión mediante el National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25, de 0, peor función posible, a 100, mejor función posible). Todos estos desenlaces son clínicamente relevantes para el paciente y no subrogados, aunque la perimetría y las escalas neurológicas funcionan más como marcadores funcionales intermedios del estado visual y neurológico. Los desenlaces de seguridad clave, prespecificados, fueron la hemorragia intracraneal sintomática, el sangrado mayor y la muerte; el perfil de seguridad general mostró más eventos adversos, incluida una hemorragia intracraneal fatal, en el grupo de tenecteplasa.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 8 de 40 pacientes (20%) del grupo de tenecteplasa y en 9 de 38 (24%) del grupo de aspirina, sin diferencia significativa entre los grupos: 20% frente al 24% (diferencia de riesgo, -3.7 puntos porcentuales; IC 95% -22.0 a 14.7; P=0.69). Como el desenlace primario no alcanzó significancia estadística, no corresponde calcular reducción absoluta ni relativa del riesgo, ni número necesario a tratar. Entre los desenlaces secundarios, ninguno mostró diferencias relevantes: la agudeza visual de hasta 0.5 logMAR se logró en el 20% del grupo de tenecteplasa frente al 18% del de aspirina (diferencia de riesgo, 1.6 puntos porcentuales; IC 95% -15.9 a 19.1); el cambio medio en la agudeza visual fue de -0.73±0.92 logMAR con tenecteplasa frente a -0.60±0.91 con aspirina (diferencia, -0.12; IC 95% -0.53 a 0.28), ambos indicando mejoría similar; y la perimetría de Esterman mostró un promedio de 35±36 frente a 37±38 puntos detectados de 100 posibles (diferencia, -1.71; IC 95% -13.37 a 9.96). Tampoco hubo diferencias relevantes en las escalas NIHSS y Rankin modificada, ni en los cuestionarios de calidad de vida EQ-5D-5L y VFQ-25. En el subgrupo, preespecificado, de 54 pacientes (69% del total) tratados dentro de las primeras 3 horas, tampoco se observó beneficio: 7 de 31 (23%) frente a 5 de 23 (22%) alcanzaron el desenlace primario (diferencia de riesgo, 0.8 puntos porcentuales; IC 95% -21.5 a 23.2). El otro subgrupo preespecificado, por causa de la oclusión, se presentó de forma gráfica sin cifras numéricas detalladas disponibles en el material consultado, por lo que se marca como No reportado. Un análisis post hoc, no preespecificado, de mejoría de al menos tres líneas de visión, mostró una proporción numéricamente mayor con tenecteplasa (62.5% frente a 50.0%), pero sin intervalo de confianza ni valor de p reportados. En cuanto a seguridad, hubo más eventos adversos con tenecteplasa: 19 de 40 pacientes (48%) tuvieron al menos un evento adverso, 30 eventos en total, frente a 13 de 38 (34%) con aspirina, 19 eventos. Los eventos adversos graves también fueron más frecuentes con tenecteplasa: 8 pacientes, 10 eventos, frente a 4 pacientes, 4 eventos, con aspirina. Un paciente del grupo de tenecteplasa murió a los 30 días por una hemorragia intracraneal sintomática, considerada por los investigadores y por el comité de monitorización de seguridad como relacionada con el fármaco del estudio; este mismo paciente sufrió múltiples hemorragias intracerebrales atribuidas a la reperfusión de tejido cerebral ya dañado por una isquemia cerebral concurrente que no era evidente clínicamente ni en la tomografía computarizada inicial. Además, 2 de 40 pacientes (5%) con tenecteplasa tuvieron alguna hemorragia intracraneal a las 24 horas, frente a ninguno con aspirina. El sangrado sistémico fue algo menos frecuente con tenecteplasa (1 caso, 2%, sangrado retiniano) que con aspirina (2 casos, 5%, rectorragia y epistaxis). No se reportaron abandonos por eventos adversos; las únicas exclusiones de la población analizada fueron las 3 ya mencionadas por incumplimiento de criterios de inclusión, ninguna relacionada con seguridad.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas, destacan tres: el diseño aleatorizado con doble simulación y doble ciego, que limita el sesgo de selección y de detección; la naturaleza multicéntrica e internacional del ensayo, con una población que, según el propio análisis de representatividad de los autores, refleja bien el perfil demográfico y las causas habituales de esta oclusión en Europa; y el uso de un análisis de sensibilidad por intención de tratar que confirmó los resultados del análisis principal. Entre las limitaciones, también en tres puntos: el tamaño muestral, pequeño y calculado sobre un supuesto de efecto poco realista, que dejó al estudio con escaso poder para detectar diferencias de magnitud clínicamente más plausible; la necesidad de convertir a valores logMAR las categorías de percepción de luz o ausencia de percepción de luz para calcular el cambio medio en agudeza visual, una conversión que los propios autores señalan como inherentemente imprecisa; y la dependencia del relato del propio paciente para establecer la hora de inicio de los síntomas, lo que introduce un riesgo de clasificación errónea de la ventana de tratamiento. En cuanto a validez interna, la aleatorización y el cegamiento sostienen una interpretación causal razonable de la ausencia de diferencia observada, aunque los intervalos de confianza, amplios por el tamaño muestral, no permiten descartar un efecto clínicamente relevante en ninguna dirección. La validez externa está limitada porque la población fue exclusivamente europea, con la raza y la etnia sin recolección sistemática por normativa, lo que deja incierta la generalización a poblaciones no europeas.
Conclusión
La tenecteplasa intravenosa no mejoró la recuperación visual frente a la aspirina, pero sí aumentó el riesgo de sangrado grave. Con base en el desenlace primario y los desenlaces secundarios visuales, el estudio demuestra que, dentro de las 4.5 horas desde el inicio de los síntomas, la tenecteplasa intravenosa no logró una recuperación visual significativamente mayor que la aspirina oral en la oclusión aguda de la arteria central de la retina, incluido el subgrupo tratado en las primeras 3 horas. El hallazgo de seguridad, con más eventos adversos graves y una hemorragia intracraneal fatal en el grupo de tenecteplasa, refuerza que estos resultados no respaldan el uso sistemático de trombólisis intravenosa para esta condición. El estudio no permite concluir que la tenecteplasa carezca de todo efecto, porque el intervalo de confianza del desenlace primario no descarta un beneficio modesto, pero tampoco permite afirmar que ese beneficio exista.