Referencia y registro
Primer autor: Daehoon Kim. Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado en línea el 28 de agosto de 2026. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT04437654 (ensayo SINGLE-AF).
El ensayo fue financiado por el Korea Health Technology Research and Development Project a través del Korea Health Industry Development Institute, financiado por el Ministerio de Salud y Bienestar de Corea del Sur, con financiamiento adicional de Samjin Pharmaceutical y Hanmi Pharmaceutical. El artículo declara que los financiadores no tuvieron ningún papel en el diseño ni la conducción del ensayo, ni en la recolección, el análisis o la interpretación de los datos, ni en la preparación, revisión o aprobación del manuscrito.
En conflictos de interés, se trata de un financiamiento mixto: mayoritariamente público, con una contribución de dos farmacéuticas surcoreanas que no comercializan directamente los anticoagulantes orales directos evaluados. Sin embargo, varios coautores declaran además, de forma individual, haber recibido apoyo para investigación de fabricantes de anticoagulantes orales directos como Bayer, Pfizer y Daiichi-Sankyo, lo que constituye un conflicto de interés parcial relevante para la interpretación de un ensayo que evalúa precisamente ese tipo de fármacos.
Pregunta de investigación
Población. Pacientes de 19 años o más con fibrilación auricular y riesgo intermedio de accidente cerebrovascular, definido como una puntuación de 1 en la escala CHA2DS2-VASc en hombres o de 2 en mujeres (escala de 0 a 9, donde puntuaciones más altas indican mayor riesgo). Reclutados en 18 centros de Corea del Sur.
Intervención. Tratamiento con un anticoagulante oral directo, apixabán (5 mg dos veces al día) o rivaroxabán (20 mg una vez al día), a discreción del médico tratante, con ajustes de dosis según criterios preespecificados.
Comparador. Ausencia de anticoagulación oral de rutina, con uso permitido de antiagregantes plaquetarios si estaba clínicamente indicado.
Desenlace. Un compuesto de accidente cerebrovascular, embolia sistémica, sangrado mayor o muerte de causa cardiovascular a los 24 meses.
Hipótesis. Que el tratamiento anticoagulante oral directo sería superior a la ausencia de anticoagulación para reducir este desenlace compuesto en pacientes de riesgo intermedio.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado, de superioridad, abierto, con adjudicación ciega de los eventos, iniciado por el investigador. Abierto significa que pacientes y médicos conocían la asignación, aunque un comité independiente que desconocía esa asignación adjudicó todos los eventos del desenlace.
Diseño metodológico
El diseño fue paralelo, multicéntrico, con aleatorización 1:1 mediante un sistema basado en la web con bloques permutados de tamaño 4 o 6, estratificado por centro.
El carácter abierto del tratamiento es una limitación relevante, ya que introduce un riesgo de sesgo de desempeño; este riesgo se mitigó parcialmente mediante la adjudicación ciega de los eventos por un comité independiente que desconocía la asignación de grupo.
El desenlace primario originalmente incluía la muerte por cualquier causa. En enero de 2025, el comité independiente de monitoreo de datos y seguridad, que desconocía la asignación de los grupos, observó que todas las muertes registradas hasta ese momento eran de causa no cardiovascular y poco probable que estuvieran relacionadas con el tratamiento; para evitar que estos eventos no relacionados diluyeran la capacidad de evaluar el efecto del tratamiento, el desenlace primario se modificó para incluir únicamente la muerte de causa cardiovascular, sin alterar el cálculo original de tamaño de muestra ni de poder estadístico. Se calculó un tamaño de muestra de 1800 pacientes (900 por grupo) para un poder del 80% de detectar una diferencia de 2.5 puntos porcentuales, asumiendo incidencias del 2.0% y 4.5% a los 24 meses en los grupos con y sin anticoagulación respectivamente, con una deserción esperada del 12%. El análisis fue por intención de tratar, con la incidencia acumulada estimada mediante el método de Aalen-Johansen y los efectos del tratamiento evaluados con modelos de riesgo subdistribucional de Fine-Gray, tratando la muerte de causa no cardiovascular como un evento competitivo.
Población estudiada
Se aleatorizaron 1803 pacientes: 902 al grupo de anticoagulación oral directa y 901 al grupo sin anticoagulación, reclutados entre julio de 2020 y junio de 2023.
Los criterios de exclusión incluyeron enfermedad renal clínicamente significativa (creatinina ≥3.5 mg/dl o aclaramiento <30 ml/min), enfermedad hepática clínicamente significativa, necesidad de anticoagulación por válvula protésica mecánica, estenosis mitral moderada a severa o trombosis venosa profunda, y cardiopatía estructural clínicamente significativa.
Las características basales fueron similares entre grupos. La edad media fue de 60.4 años, el 23.7% eran mujeres y el 71.8% tenía fibrilación auricular paroxística. La puntuación CHA2DS2-VASc media fue de 1.3 en ambos grupos y la puntuación HAS-BLED media, que mide el riesgo de sangrado en pacientes anticoagulados en una escala de 0 a 9, fue de 0.5 en ambos grupos, reflejando un riesgo basal de sangrado bajo.
Durante el seguimiento, el 100% de los pacientes del grupo de anticoagulación recibió efectivamente el fármaco asignado (mayoritariamente apixabán, en el 67.4% del total del grupo), mientras que en el grupo sin anticoagulación el 5.5% cruzó y recibió temporalmente un anticoagulante oral directo, y el 36.5% recibió antiagregantes plaquetarios. El seguimiento mediano fue de 730 días, con el 94.6% de los pacientes de ambos grupos habiendo completado el seguimiento a los 24 meses.
Desenlaces
El desenlace primario fue el compuesto de accidente cerebrovascular, embolia sistémica, sangrado mayor (según criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia) o muerte de causa cardiovascular a los 24 meses.
Los desenlaces secundarios incluyeron los componentes individuales del compuesto primario, la muerte por cualquier causa, el ataque isquémico transitorio, el sangrado clínicamente relevante no mayor, el infarto de miocardio y la hospitalización por cualquier causa. En análisis post hoc se evaluó también un compuesto de accidente cerebrovascular isquémico o embolia sistémica.
La seguridad se evaluó mediante los eventos adversos serios registrados durante el seguimiento.
Resultados
El desenlace primario ocurrió en 4 de 902 pacientes (incidencia acumulada, 0.5%) del grupo con anticoagulación frente a 13 de 901 (incidencia acumulada, 1.5%) del grupo sin anticoagulación, para una diferencia de -1.0 puntos porcentuales (IC 95%, -2.0 a -0.1; p = 0.03) y una razón de riesgo de 0.31 (IC 95%, 0.10 a 0.94).
El accidente cerebrovascular por sí solo ocurrió en 3 pacientes (0.3%) con anticoagulación frente a 10 (1.1%) sin anticoagulación, razón de riesgo 0.30 (IC 95%, 0.08 a 1.08), sin alcanzar significancia estadística de forma aislada. La embolia sistémica ocurrió en ningún paciente del grupo con anticoagulación y en 1 (0.1%) del grupo sin anticoagulación. No se registró ninguna muerte de causa cardiovascular en ningún grupo.
El sangrado mayor fue similar entre grupos: 3 pacientes (0.3%) con anticoagulación frente a 4 (0.5%) sin anticoagulación, razón de riesgo 0.75 (IC 95%, 0.17 a 3.35). El sangrado clínicamente relevante no mayor fue numéricamente más frecuente con anticoagulación, 22 pacientes (2.5%) frente a 14 (1.6%), razón de riesgo 1.58 (IC 95%, 0.81 a 3.08), aunque sin significancia estadística. La muerte por cualquier causa ocurrió en 3 pacientes (0.3%) con anticoagulación frente a 5 (0.6%) sin anticoagulación.
Los eventos adversos serios fueron similares entre grupos: 80 pacientes (8.9%) con anticoagulación frente a 84 (9.3%) sin anticoagulación, siendo la hospitalización por fibrilación auricular el evento más frecuente en ambos.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas son tres. Primero, se trata del primer ensayo aleatorizado que compara directamente anticoagulación oral directa frente a ninguna anticoagulación en pacientes con fibrilación auricular de riesgo verdaderamente intermedio, una población en la que la evidencia previa provenía solo de estudios observacionales con resultados contradictorios. Segundo, la adjudicación ciega de los eventos por un comité independiente mitigó en parte el riesgo de sesgo derivado del diseño abierto. Tercero, la modificación del desenlace primario para excluir la muerte no cardiovascular fue decidida por un comité que desconocía la asignación de grupos y no alteró el cálculo de poder estadístico, lo que reduce la preocupación de que haya sido una maniobra post hoc para favorecer un resultado.
Las limitaciones se agrupan en cuatro. La primera es el diseño abierto, que pudo introducir sesgo de desempeño pese a la adjudicación ciega de eventos. La segunda es el número de eventos primarios más bajo de lo anticipado, que limita la precisión de la estimación del efecto del tratamiento y explica el intervalo de confianza amplio de la razón de riesgo. La tercera es que aproximadamente un tercio de los pacientes del grupo sin anticoagulación recibió antiagregantes plaquetarios, lo que pudo aumentar el riesgo de sangrado en ese grupo y desfavorecer la comparación de seguridad. La cuarta es que el ensayo incluyó exclusivamente pacientes surcoreanos de un solo país, y las mujeres y los pacientes con fibrilación auricular no paroxística estuvieron subrepresentados, lo que limita la generalización a otras poblaciones.
Cálculos derivados del artículo
Esta cifra no la reporta el artículo directamente; se derivó a partir de la diferencia de riesgo absoluto de 1.0 punto porcentual que sí reporta para el desenlace primario. El número necesario a tratar para prevenir un evento del desenlace primario compuesto es de aproximadamente 100 pacientes tratados con anticoagulación oral directa en lugar de ningún tratamiento anticoagulante, a lo largo de 24 meses.
Conclusión
En pacientes con fibrilación auricular y riesgo intermedio de accidente cerebrovascular, la anticoagulación oral directa reduce el riesgo del compuesto de accidente cerebrovascular, embolia sistémica, sangrado mayor o muerte cardiovascular frente a no anticoagular, sin un aumento significativo del sangrado mayor. Dado el bajo número absoluto de eventos y el diseño abierto, estos hallazgos deben interpretarse con cautela y no bastan por sí solos para modificar de forma definitiva la práctica en esta población; los propios autores señalan que se necesitan ensayos confirmatorios o análisis agrupados para precisar la magnitud real del beneficio.