Referencia y registro
Primer autor: David R. Boulware. Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado el 21 de septiembre de 2023. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT04885530.
El ensayo fue financiado por una beca del National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), un contrato con la Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA), y becas de ciencia clínica y traslacional del Vanderbilt University Medical Center, todas de origen gubernamental o académico. GSK donó el furoato de fluticasona inhalado y el placebo idéntico utilizados en el ensayo, un vínculo con el fabricante del producto estudiado que conviene señalar, aunque el artículo no reporta participación de GSK en el diseño, la conducción, el análisis estadístico ni la redacción del manuscrito.
El estudio forma parte de la plataforma adaptativa ACTIV-6, financiada con fondos públicos de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos para evaluar fármacos reutilizados contra covid-19, un diseño que por su naturaleza reduce la dependencia de financiamiento comercial para cada brazo individual del ensayo.
Pregunta de investigación
Población. Adultos ambulatorios de 30 años o más, con infección por SARS-CoV-2 confirmada en los 10 días previos y al menos dos síntomas de covid-19 de hasta 7 días de evolución, reclutados en 91 sitios de Estados Unidos.
Intervención. Furoato de fluticasona inhalada a dosis de 200 μg una vez al día durante 14 días, autoadministrada con un inhalador de polvo seco enviado a domicilio.
Comparador. Placebo inhalado idéntico, con el mismo esquema de administración, incluyendo tanto placebo pareado como placebo contribuido desde otros brazos concurrentes de la plataforma con la misma vía de asignación.
Desenlace. Tiempo hasta la recuperación sostenida, definida como el tercero de 3 días consecutivos sin síntomas.
Hipótesis. Que el furoato de fluticasona inhalado, por su efecto antiinflamatorio local, aceleraría la recuperación sintomática frente a placebo.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado, descentralizado, doble ciego, controlado con placebo, dentro de una plataforma adaptativa multifármaco. Descentralizado porque todas las visitas se realizaron por teléfono o portal digital, sin necesidad de acudir a un sitio físico. Doble ciego porque tanto los participantes como el equipo evaluador desconocían la asignación. El diseño de plataforma permite evaluar varios fármacos frente a un grupo placebo compartido, con asignación aleatoria en proporción variable según el número de fármacos activos elegibles para cada participante.
Diseño metodológico
La aleatorización se realizó mediante un generador de números aleatorios en dos pasos: primero a los fármacos activos para los que el participante era elegible, y después a fármaco activo o placebo en una razón m:1, donde m es el número de fármacos elegibles, de modo que los participantes no podían optar por evitar la asignación a placebo. Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección, aunque de mayor complejidad que una aleatorización simple 1:1.
El doble cegamiento con inhaladores y placebo idénticos reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección. El análisis fue de tipo bayesiano, con un tamaño de muestra objetivo de aproximadamente 1200 participantes por grupo, diseñado con un 80% de poder para detectar el efecto esperado; se consideraría beneficio demostrado si la probabilidad posterior de una razón de riesgos instantáneos mayor a 1.0 superaba 0.95 en cualquier análisis intermedio o final. Este umbral bayesiano cumple una función equivalente a la significancia estadística convencional, pero se expresa como probabilidad posterior en lugar de valor p. Un comité independiente de monitorización de datos supervisó la seguridad y el desempeño del ensayo. El análisis primario fue por intención de tratar modificada, en los participantes que cumplían los criterios de inclusión.
Población estudiada
De 1407 participantes aleatorizados, 715 se asignaron a furoato de fluticasona y 692 a placebo; 656 y 621, respectivamente, se incluyeron en el análisis de intención de tratar modificada, en 91 sitios de Estados Unidos.
Los criterios de inclusión y exclusión ya se describieron en la pregunta de investigación; se excluyó a quienes ya estaban hospitalizados, tenían alergia o contraindicación al fármaco del estudio, habían usado el fármaco en los 14 días previos, o, específicamente para este brazo, estaban embarazadas, en lactancia, o habían usado corticoides inhalados o sistémicos en los 30 días previos.
Las características basales fueron similares entre los dos grupos, lo que confirma una aleatorización lograda. La edad mediana fue de 45 años (rango intercuartílico 37-55), y cerca del 63% eran mujeres. El estado de vacunación no fue criterio de exclusión, y se realizaron análisis de subgrupo según ese estado sin diferencias relevantes en el efecto del tratamiento.
El estudio se realizó en Estados Unidos. El reclutamiento se extendió del 6 de agosto de 2021 al 9 de febrero de 2022, durante las oleadas de las variantes delta y ómicron. El seguimiento del desenlace primario fue hasta 28 días.
Desenlaces
El desenlace primario fue el tiempo hasta la recuperación sostenida, definida como el tercero de 3 días consecutivos sin síntomas. El desenlace secundario clave fue la hospitalización o muerte a los 28 días. Otros desenlaces secundarios fueron el número de días con síntomas persistentes y la puntuación en la escala ordinal de progresión clínica de covid-19, basada en la escala ordinal de mejoría clínica de la Organización Mundial de la Salud, evaluada a los días 7, 14 y 28. Todos son clínicamente relevantes para valorar tanto la velocidad de recuperación como la prevención de desenlaces graves.
La seguridad se evaluó mediante el registro de eventos adversos y eventos de interés especial obtenidos de los registros médicos cuando los participantes buscaron atención médica u hospitalización.
Resultados
No hubo diferencia relevante en el tiempo hasta la recuperación entre furoato de fluticasona y placebo (razón de riesgos instantáneos 1.01; intervalo de credibilidad del 95%, 0.91 a 1.12; probabilidad posterior de beneficio 0.56), muy por debajo del umbral bayesiano de 0.95 requerido para considerar demostrado un beneficio.
El desenlace secundario clave, hospitalización o muerte a 28 días, fue infrecuente en ambos grupos y sin diferencia relevante: 3 participantes (0.5%) de cada grupo fueron hospitalizados y no hubo muertes en ninguno de los dos brazos. Un desenlace compuesto de visita a urgencias, hospitalización o muerte ocurrió en 24 participantes (3.7%) con fluticasona frente a 13 (2.1%) con placebo (razón de riesgos instantáneos 1.9; intervalo de credibilidad del 95%, 0.8 a 3.5), una diferencia numérica sin significancia estadística dado el intervalo amplio que cruza la unidad.
En seguridad, los eventos adversos fueron infrecuentes en ambos grupos, sin un patrón que sugiriera daño relevante atribuible al furoato de fluticasona.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas del ensayo son tres: el doble cegamiento riguroso con placebo idéntico entregado a domicilio, el diseño bayesiano adaptativo dentro de una plataforma que permite eficiencia estadística y comparación continua frente a un placebo compartido, y la naturaleza descentralizada, que amplía el acceso y la representatividad de la población ambulatoria reclutada.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es que el desenlace compuesto de visita a urgencias u hospitalización, aunque numéricamente mayor con fluticasona, tuvo un intervalo de credibilidad muy amplio que no permite concluir con certeza si existe o no un riesgo real, dado el escaso número de eventos. La segunda es que un análisis exploratorio sugirió heterogeneidad según el tipo de grupo placebo (pareado frente a no pareado), lo que introduce cierta incertidumbre metodológica en la comparación primaria. La tercera es que la población estudiada tuvo una tasa de vacunación mixta durante las oleadas delta y ómicron, lo que podría limitar la comparabilidad directa con ensayos previos realizados en poblaciones predominantemente no vacunadas.
Conclusión
En covid-19 ambulatorio, el corticoide inhalado no aceleró la recuperación: el furoato de fluticasona no acortó el tiempo hasta la recuperación sostenida frente a placebo, y tampoco mostró diferencias relevantes en hospitalización, muerte o eventos adversos. El estudio no demuestra, con la probabilidad posterior requerida, un beneficio clínico del furoato de fluticasona inhalado en covid-19 ambulatorio leve a moderado.