Referencia y registro
Primer autor: Djillali Annane. Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado el 1 de marzo de 2018. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT00625209.
El ensayo fue financiado por el Programme Hospitalier de Recherche Clinique 2007 del Ministerio de Asuntos Sociales y Salud francés. Se trata de financiación enteramente pública: la hidrocortisona y la fludrocortisona son fármacos genéricos y de bajo costo, sin un fabricante único con interés comercial en el resultado del estudio.
Entre los coautores, varios declararon vínculos con la industria farmacéutica, pero ninguno relacionado con los dos fármacos evaluados. Karim Asehnoune declaró honorarios de Fresenius, Baxter, LFB y Medtronic, y subvenciones y honorarios de Fisher and Paykel por estudios clínicos ajenos a este ensayo. Bruno Francois declaró honorarios de Ferring, Asahi-Kasaï, Arsanis, Aridis, Inotrem y GSK. Jean-Francois Timsit declaró subvenciones de 3M, Pfizer y Merck, y honorarios de Bayer, Paratek, Gilead y Maat Pharma. Bertrand Souweine declaró honorarios de Pfizer y una patente sobre un sello de catéter ajena al shock séptico. Xavier Forceville declaró financiamiento y participación accionaria en una empresa propia dedicada al diagnóstico y tratamiento del shock séptico con selenocompuestos. Alain Cariou declaró honorarios de Bard y Astra Zeneca. El resto de los autores no declaró conflictos de interés relevantes.
Pregunta de investigación
Población. Adultos en shock séptico indiscutible o probable de menos de 24 horas, con una infección documentada clínica o microbiológicamente, disfunción de al menos dos órganos según la escala SOFA durante al menos 6 horas, y que recibían vasopresores a dosis relevantes durante al menos 6 horas para mantener la presión arterial, ingresados en unidades de cuidados intensivos de Francia. No reportado por normativa la raza o etnia de los participantes.
Intervención. Hidrocortisona intravenosa en bolo de 50 mg cada 6 horas, más fludrocortisona oral en tableta de 50 microgramos una vez al día por sonda nasogástrica, ambas durante 7 días sin reducción gradual de la dosis.
Comparador. Placebo de apariencia idéntica a ambos fármacos, fabricado específicamente para el ensayo y certificado por lote.
Desenlace. La mortalidad por cualquier causa a los 90 días.
Hipótesis. Que la hidrocortisona más fludrocortisona mejoraría los desenlaces clínicos de los pacientes con shock séptico.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de superioridad. Multicéntrico porque se realizó en 34 centros, lo que mejora la representatividad. Doble ciego significa que ni los pacientes ni el equipo tratante conocían la asignación, gracias a placebos de apariencia idéntica. De superioridad porque buscaba demostrar que los corticosteroides eran mejores que el placebo. La arquitectura particular del ensayo se explica en el diseño metodológico.
Diseño metodológico
El ensayo se diseñó originalmente con una arquitectura factorial de dos por dos, en la que cada paciente se asignaba de forma independiente a hidrocortisona más fludrocortisona o su placebo, y a drotrecogina alfa activada o su placebo, en bloques permutados de ocho. Tras el retiro comercial de la drotrecogina (Xigris) en octubre de 2011 por falta de beneficio confirmado, el ensayo continuó únicamente con los dos grupos de corticosteroides frente a placebo, y quedó sin poder suficiente para evaluar la drotrecogina, cuyos resultados se reportaron de forma independiente en otra publicación.
La aleatorización en bloques permutados de ocho ofrece bajo riesgo de sesgo de selección. El cegamiento doble, con placebos de apariencia idéntica verificada por lote, mantiene bajo el riesgo de sesgo de desempeño y de detección, una fortaleza relevante frente a otros ensayos de corticosteroides en sepsis que fueron abiertos.
El tamaño de muestra se calculó en 320 pacientes por grupo del diseño factorial original, 1280 en total, para un poder del 95% y detectar una diferencia absoluta de 10 puntos porcentuales en la mortalidad a 90 días, con un nivel de significancia bilateral de 0.05. El patrocinador dio por terminado el ensayo cuando vencieron los lotes de los fármacos del estudio, con 1241 pacientes incluidos, el 97% del tamaño previsto; el reclutamiento se pausó además dos veces, primero tras el retiro de la drotrecogina y después por una revisión de seguridad solicitada por el comité de monitoreo. El análisis fue por intención de tratar, comparando a todos los asignados a hidrocortisona más fludrocortisona contra todos los asignados al placebo correspondiente.
Población estudiada
Se incluyeron 1241 pacientes en 34 centros de Francia: 614 a hidrocortisona más fludrocortisona y 627 a placebo. El primer paciente se reclutó el 2 de septiembre de 2008 y el último el 23 de junio de 2015; el ensayo se completó el 23 de diciembre de 2015.
Los criterios de inclusión fueron shock séptico indiscutible o probable de menos de 24 horas de evolución, con infección documentada clínica o microbiológicamente, un puntaje de disfunción orgánica secuencial de 3 o 4 en al menos dos órganos durante al menos 6 horas, y tratamiento vasopresor a una dosis mínima especificada durante al menos 6 horas para mantener la presión arterial. Los criterios de exclusión incluyeron shock séptico de 24 horas o más de evolución, alto riesgo de hemorragia, embarazo o lactancia, enfermedades subyacentes que comprometieran la supervivencia a corto plazo, e uso previo de corticosteroides.
Las características basales fueron similares entre los dos grupos, lo que confirma una aleatorización lograda. La edad media rondó los 66 años y alrededor del 67% eran hombres. La gravedad fue considerable: la puntuación SAPS II, que valora la gravedad de la enfermedad crítica en un rango de 0 a 163 donde las cifras más altas indican mayor gravedad, promedió 56 puntos, y la puntuación SOFA, que mide la disfunción de seis órganos en un rango de 0 a 24 donde más puntos significan peor estado, promedió 12. La infección adquirida en la comunidad fue la más frecuente (77%), con el pulmón como sitio más común (59%). La dosis media de noradrenalina fue de aproximadamente 1 microgramo por kilogramo por minuto, el 92% recibía ventilación mecánica y el 28% terapia de reemplazo renal, un conjunto que describe una población con shock séptico grave y establecido.
El estudio se realizó en unidades de cuidados intensivos de Francia. El seguimiento se prolongó hasta los 180 días.
Desenlaces
El desenlace primario fue la mortalidad por cualquier causa a los 90 días. Es un desenlace clínicamente relevante y objetivo, sin ambigüedad en su definición.
Los desenlaces secundarios fueron la mortalidad al alta de cuidados intensivos, al alta hospitalaria, a día 28 y a día 180; el porcentaje de pacientes en quienes se retiró o no se inició el tratamiento activo; los días libres de vasopresores y de ventilación mecánica hasta día 28 y día 90; los días con un puntaje SOFA por debajo de 6, es decir libres de falla orgánica relevante; y los días libres de estancia en cuidados intensivos y en el hospital. Todos son clínicamente relevantes, y varios de ellos, en particular los días libres de vasopresor y de falla orgánica, describen la velocidad de recuperación más que la simple supervivencia.
La seguridad se evaluó mediante la superinfección hasta día 180, la hemorragia gastrointestinal hasta día 28, la hiperglucemia hasta día 7, y las secuelas neurológicas, deterioro cognitivo y debilidad muscular, en distintos momentos del seguimiento.
Resultados
A los 90 días, la mortalidad, el desenlace primario, fue del 43.0% (264 de 614 pacientes) con hidrocortisona más fludrocortisona frente al 49.1% (308 de 627) con placebo, con una razón de riesgo de 0.88 (IC 95%, 0.78 a 0.99; p=0.03) a favor de los corticosteroides.
Los desenlaces secundarios de mortalidad acompañaron ese resultado. La mortalidad al alta de cuidados intensivos fue del 35.4% frente al 41.0% (p=0.04), al alta hospitalaria del 39.0% frente al 45.3% (p=0.02), y a día 180 del 46.6% frente al 52.5% (p=0.04). La mortalidad a día 28, en cambio, no alcanzó significancia (33.7% frente a 38.9%; p=0.06). Los pacientes que recibieron corticosteroides tuvieron significativamente más días libres de vasopresores hasta día 28 (17 frente a 15 días; p<0.001) y más días libres de falla orgánica (14 frente a 12 días; p=0.003); los días libres de ventilador no difirieron significativamente (11 frente a 10 días; p=0.07).
En cuanto a la seguridad, al menos un evento adverso grave ocurrió en el 53.1% del grupo de corticosteroides frente al 58.0% del grupo placebo (p=0.08), sin diferencia significativa. La hemorragia gastroduodenal (6.4% frente a 7.2%; razón de riesgo 0.88; IC 95%, 0.58 a 1.34; p=0.56) y la superinfección (31.1% frente a 28.4%; razón de riesgo 1.09; IC 95%, 0.92 a 1.30; p=0.30) tampoco difirieron. La hiperglucemia sí fue significativamente más frecuente con corticosteroides: al menos un episodio de glucosa igual o mayor a 150 mg/dl ocurrió en el 89.1% frente al 83.1% (razón de riesgo 1.07; IC 95%, 1.03 a 1.12; p=0.002), con una mediana de 5 días con hiperglucemia frente a 3 días en el grupo placebo.
No se reportaron pérdidas de seguimiento relevantes; los datos faltantes no se sustituyeron y su magnitud fue mínima en el desenlace primario.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas del ensayo son tres: el doble cegamiento con placebos de apariencia certificada, algo infrecuente en los ensayos de corticosteroides para sepsis; un tamaño de muestra casi completo, con el 97% de lo calculado; y un comité de seguridad activo que verificó la calidad de los fármacos y placebos, y la distribución de eventos adversos graves, antes de permitir que el ensayo continuara.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es que el diseño factorial original quedó truncado por el retiro comercial de la drotrecogina en 2011, lo que obligó a reanalizar el ensayo como una comparación de dos grupos y añadió casi siete meses de pausa en medio del reclutamiento. La segunda es que los desenlaces secundarios no se ajustaron por comparaciones múltiples, por lo que sus valores de p deben interpretarse con cautela. La tercera es que el estudio se realizó únicamente en Francia, lo que puede limitar la generalización a sistemas de salud con otras prácticas de cuidados intensivos.
Cálculos derivados del artículo
La siguiente medida no la proporciona el artículo; se derivó a partir de las cifras de mortalidad a 90 días por rama que este ofrece.
Partiendo de una mortalidad del 49.1% con placebo frente al 43.0% con hidrocortisona más fludrocortisona, la reducción absoluta del riesgo es de 6.1 puntos porcentuales. Su inverso arroja un número necesario para tratar de aproximadamente 16: por cada 16 pacientes con shock séptico tratados con hidrocortisona más fludrocortisona en lugar de placebo, se evita una muerte adicional a los 90 días, es decir, alrededor de 1 de cada 16.
Conclusión
Hidrocortisona más fludrocortisona salvó vidas en el shock séptico: la mortalidad a 90 días fue significativamente menor con el tratamiento activo que con placebo, y los pacientes tratados salieron antes de la dependencia de vasopresores y de la falla orgánica. El estudio demuestra, con significancia estadística, ese beneficio en supervivencia a 90 días, al alta de cuidados intensivos, al alta hospitalaria y a 180 días, pero no a los 28 días, y no permite concluir que el beneficio esté libre de riesgo, porque la hiperglucemia fue significativamente más frecuente con el tratamiento activo.