Referencia y registro
El artículo se firma en conjunto por los investigadores de las tres plataformas participantes, REMAP-CAP, ACTIV-4a y ATTACC, con Ryan Zarychanski como autor de correspondencia. Se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 4 de agosto de 2021 en versión electrónica, antes de su edición impresa del 26 de agosto de ese año. Quedó registrado bajo cuatro números distintos porque cada plataforma mantiene su propio registro: NCT02735707 para REMAP-CAP y NCT04505774, NCT04359277 y NCT04372589 para ACTIV-4a y ATTACC. El financiamiento provino de múltiples agencias públicas y organizaciones sin fines de lucro, detalladas en la sección correspondiente; REMAP-CAP recibió además apoyo de Amgen y Eisai para su infraestructura general como plataforma, pero ninguna de estas empresas fabrica heparina, el fármaco genérico evaluado, por lo que no hubo financiamiento por parte de un fabricante del producto estudiado. Entre los conflictos de interés declarados, varios miembros del comité de redacción reportan becas de investigación de agencias públicas durante la conducción del estudio y, aparte de eso, honorarios personales de la industria farmacéutica no relacionados con heparina: la Dra. Bradbury recibió honorarios de BMS-Pfizer, Bayer, Novartis, Janssen y Ablynx, y apoyo no económico de Amgen; el Dr. Berger, honorarios de AstraZeneca, Janssen y Amgen; el Dr. Lawler, honorarios de Novartis y otras entidades; y el Dr. Goligher, honorarios y apoyo no económico de Getinge y Timpel, fabricantes de equipos de soporte respiratorio ajenos a la intervención evaluada. El Dr. Zarychanski, autor de correspondencia, solo declara las becas de investigación ya mencionadas.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos hospitalizados por Covid-19 confirmado por laboratorio que requerían soporte de órganos de nivel de cuidados intensivos, ya fuera oxígeno de alto flujo, ventilación no invasiva o invasiva, soporte vital extracorpóreo, vasopresores o inotrópicos, dentro de las 48 horas siguientes al ingreso a la unidad de cuidados intensivos (en REMAP-CAP) o las 72 horas siguientes al ingreso hospitalario (en ACTIV-4a y ATTACC). La raza se autorreportó en cerca de 80% de los pacientes: alrededor de 74% blancos, 16% asiáticos, 5% negros y 4% de otros grupos, sin diferencias entre brazos. Los pacientes procedían de 393 centros en 10 países, sobre todo Reino Unido (71%), Estados Unidos (16%) y Canadá (8%), con proporciones menores en Brasil y otros siete países. La intervención fue anticoagulación a dosis terapéutica con heparina no fraccionada o de bajo peso molecular, según los protocolos locales para tromboembolismo venoso agudo, durante hasta 14 días o hasta la recuperación, definida como el alta hospitalaria o la suspensión del oxígeno suplementario por al menos 24 horas. El comparador fue la tromboprofilaxis farmacológica habitual determinada por el clínico tratante, que en la práctica correspondió a dosis baja estándar en 41% de los casos y a dosis intermedia potenciada en 51%. El desenlace fue los días libres de soporte de órganos cardiovascular o respiratorio hasta el día 21. La hipótesis planteaba que la anticoagulación terapéutica mejoraría la supervivencia y reduciría la duración del soporte de órganos. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multiplataforma, abierto, adaptativo con enfoque bayesiano, de superioridad, de grupos paralelos: multiplataforma porque combinó tres redes de ensayos independientes bajo un protocolo y un modelo estadístico armonizados, lo que amplió la representatividad geográfica; abierto porque tanto el equipo tratante como el paciente conocían la asignación; y de superioridad porque buscaba demostrar que la anticoagulación terapéutica era mejor que la tromboprofilaxis habitual, no que era igual o no inferior.
Diseño metodológico
La arquitectura del ensayo fue de grupos paralelos anidados dentro de un diseño multiplataforma bayesiano adaptativo: tres ensayos internacionales, cada uno con su propia estructura operativa, aportaron datos individuales de pacientes a un único modelo estadístico jerárquico que estimó el efecto del tratamiento de forma conjunta, con la posibilidad de que la evidencia se detuviera de forma independiente en cada cohorte de gravedad al alcanzar un umbral de certeza. La aleatorización se realizó con sistemas centralizados basados en la web, específicos de cada plataforma, lo que confiere bajo riesgo de sesgo de selección; dos de las tres plataformas, REMAP-CAP y ATTACC, usaron aleatorización adaptativa de respuesta, en la que la proporción de pacientes asignados a cada brazo pudo cambiar según los resultados acumulados, lo que en principio podría introducir un sesgo temporal si las características de los pacientes cambiaran con el tiempo; los autores mitigaron este riesgo ajustando el modelo por el intervalo de reclutamiento en bloques de dos semanas. El diseño abierto añade riesgo de sesgo de desempeño y de detección, en particular para la adjudicación de eventos trombóticos, aunque estos fueron evaluados por comités independientes que desconocían la asignación de tratamiento. El ensayo no tuvo un tamaño de muestra fijo predefinido, como corresponde a un diseño bayesiano adaptativo: el reclutamiento continuó en la cohorte de enfermedad grave hasta que un análisis intermedio, realizado el 19 de diciembre de 2020, mostró que se había alcanzado el criterio prespecificado de futilidad (más de 95% de probabilidad posterior de que la razón de momios proporcional fuera menor de 1.2), momento en el que se detuvo el reclutamiento con 1207 pacientes aleatorizados en esa cohorte; el concepto de poder estadístico tradicional no aplica aquí, y en su lugar el diseño reporta probabilidades posteriores de superioridad, futilidad e inferioridad calculadas a partir de 100,000 muestras de una simulación de Monte Carlo con cadenas de Markov. El análisis primario se hizo por intención de tratar modificada, incluyendo a todos los pacientes con datos disponibles del desenlace primario tras excluir a quienes retiraron el consentimiento o no tuvieron Covid-19 confirmado.
Población estudiada
De los 1207 pacientes con Covid-19 grave sospechada o confirmada que se aleatorizaron en la cohorte de enfermedad grave, 1103 tuvieron Covid-19 confirmada por laboratorio y se incluyeron en el análisis primario (536 al brazo de anticoagulación terapéutica y 567 al de tromboprofilaxis habitual); de ellos, 1098 (534 y 564, respectivamente) contaban con datos completos del desenlace primario. Los criterios de exclusión más relevantes fueron tener otra indicación clínica para anticoagulación a dosis terapéutica, alto riesgo de sangrado, terapia antiplaquetaria dual, o antecedente de trombocitopenia inducida por heparina u otra hipersensibilidad a este fármaco; también se excluyó a quienes llevaban 48 horas o más en la unidad de cuidados intensivos o 72 horas o más hospitalizados sin haber sido aleatorizados. Las características basales fueron similares entre los grupos: edad media de 60 a 62 años, cerca de 70% hombres, índice de masa corporal mediano de 30, y puntaje APACHE II mediano de 13 a 14 en la submuestra de REMAP-CAP donde se recolectó este dato, una escala de 0 a 71 en la que las puntuaciones más altas indican mayor gravedad. Al momento de la aleatorización, cerca de 82% de los pacientes ya recibía glucocorticoides y un tercio recibía remdesivir, tratamientos que por sí mismos reducen la mortalidad en neumonía grave por Covid-19, lo que matiza cualquier comparación con series históricas no controladas pero no distorsiona la comparación interna del ensayo porque su uso fue equilibrado entre los dos brazos. El 84% de los pacientes se reclutó a través de REMAP-CAP, con proporciones menores en ATTACC y ACTIV-4a. El ámbito fue la unidad de cuidados intensivos en 393 centros de 10 países. El reclutamiento comenzó el 21 de abril de 2020 y se detuvo en la cohorte grave el 19 de diciembre de 2020 tras el análisis intermedio que mostró futilidad; antes de esa fecha, la proporción de aleatorización se había modificado en REMAP-CAP a 38.8% para anticoagulación terapéutica y 61.2% para tromboprofilaxis habitual, como parte del diseño de respuesta adaptativa. El seguimiento del desenlace primario llegó hasta el día 21, y la supervivencia se verificó hasta el alta hospitalaria.
Desenlaces
El desenlace primario, días libres de soporte de órganos, se midió en una escala ordinal que combinó la muerte intrahospitalaria, a la que se asignó un valor de -1, con el número de días libres de soporte cardiovascular o respiratorio hasta el día 21 entre los pacientes que sobrevivieron al alta; es un desenlace clínicamente relevante porque integra mortalidad y morbilidad relacionada con la duración del soporte vital. Los desenlaces secundarios preespecificados fueron la supervivencia al alta hospitalaria, clínicamente relevante por sí misma; los eventos trombóticos mayores o muerte, un compuesto de infarto de miocardio, embolia pulmonar, ictus isquémico, embolia arterial sistémica o muerte intrahospitalaria, evaluado hasta el día 28 o el alta según la plataforma; y cualquier evento trombótico o muerte, que añade la trombosis venosa profunda al compuesto anterior. Los desenlaces de seguridad fueron el sangrado mayor, definido según los criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia para pacientes no quirúrgicos, y la trombocitopenia inducida por heparina confirmada en laboratorio. Todos los eventos trombóticos y hemorrágicos fueron adjudicados por comités independientes que desconocían la asignación de tratamiento.
Resultados
En el desenlace primario, la mediana de días libres de soporte de órganos fue de 1 (rango intercuartílico, -1 a 16) con anticoagulación terapéutica y de 4 (rango intercuartílico, -1 a 16) con tromboprofilaxis habitual, con una razón de momios proporcional ajustada de 0.83 (intervalo de credibilidad del 95%, 0.67 a 1.03), que arrojó una probabilidad posterior de futilidad de 99.9% y una probabilidad posterior de inferioridad de 95.0% para la anticoagulación terapéutica. Como el intervalo de credibilidad cruza el valor nulo, el resultado no alcanzó significancia estadística en el sentido convencional, y por tanto el artículo no calcula ni corresponde derivar reducción absoluta del riesgo, reducción relativa del riesgo ni número necesario a tratar para este desenlace. La supervivencia al alta hospitalaria fue de 62.7% (335 de 534 pacientes) con anticoagulación terapéutica frente a 64.5% (364 de 564) con tromboprofilaxis habitual, con una razón de momios ajustada de 0.84 (intervalo de credibilidad del 95%, 0.64 a 1.11) y una diferencia absoluta ajustada de -4.1 puntos porcentuales (intervalo de credibilidad del 95%, -10.7 a 2.4), con 89.2% de probabilidad posterior de inferioridad. Los eventos trombóticos mayores o muerte ocurrieron en 40.1% frente a 41.1% de los pacientes, sin diferencia relevante (razón de momios, 1.04; intervalo de credibilidad del 95%, 0.79 a 1.35), aunque los eventos trombóticos mayores considerados por separado fueron numéricamente menos frecuentes con anticoagulación terapéutica (6.4%, o 34 de 530 pacientes) que con tromboprofilaxis habitual (10.4%, o 58 de 559), sin que esta diferencia se tradujera en un beneficio del compuesto principal de eficacia. Cualquier evento trombótico o muerte fue similar entre grupos (40.9% frente a 41.4%; razón de momios, 1.06; intervalo de credibilidad del 95%, 0.81 a 1.38). El sangrado mayor fue numéricamente más frecuente con anticoagulación terapéutica, en 3.8% (20 de 529 pacientes) frente a 2.3% (13 de 562), una diferencia absoluta ajustada de 1.1 puntos porcentuales (intervalo de credibilidad del 95%, -0.6 a 4.4) y una razón de momios de 1.48 (intervalo de credibilidad del 95%, 0.75 a 3.04), con 87.2% de probabilidad posterior de que la anticoagulación terapéutica fuera inferior también en este desenlace de seguridad; en términos absolutos, el sangrado mayor siguió siendo infrecuente en ambos grupos. En los análisis de subgrupos preespecificados, según edad, sexo, uso basal de ventilación mecánica invasiva e intensidad de la tromboprofilaxis del sitio, no se observó heterogeneidad relevante del efecto. En un análisis exploratorio post hoc entre los 273 pacientes que también habían sido aleatorizados al dominio de inmunomodulación de REMAP-CAP, no hubo evidencia de interacción entre la anticoagulación y el uso de un antagonista del receptor de interleucina-6, aunque, al ser post hoc, este hallazgo solo genera hipótesis y no permite conclusiones definitivas. Los abandonos fueron limitados: de 1207 pacientes aleatorizados en la cohorte grave, 23 retiraron el consentimiento, y 57 del grupo de anticoagulación terapéutica y 52 del grupo de tromboprofilaxis habitual se excluyeron del análisis primario, sobre todo por retiro de consentimiento o por no tener Covid-19 confirmado.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan el gran tamaño muestral logrado mediante la colaboración de tres plataformas independientes, lo que amplió la validez externa a 393 centros en 10 países de cinco continentes; el marco bayesiano adaptativo, que permitió llegar a una conclusión de futilidad con probable daño mucho más rápido que si cada plataforma hubiera actuado por separado; y la adjudicación ciega de los eventos trombóticos y hemorrágicos por comités independientes, lo que reduce el riesgo de sesgo de detección pese al diseño abierto. Entre las limitaciones se cuentan el propio diseño abierto, que pudo introducir sesgo de desempeño o de detección en desenlaces con algún componente de juicio clínico; el hecho de que la mayoría de los pacientes de la cohorte grave se reclutara en el Reino Unido, donde las guías nacionales cambiaron durante el ensayo para recomendar tromboprofilaxis de dosis intermedia en pacientes de cuidados intensivos con Covid-19, lo que hizo que buena parte del grupo control recibiera un comparador más intenso que la dosis baja estándar; y la interrupción anticipada del reclutamiento por futilidad, que si bien fue apropiada desde el punto de vista ético, redujo la precisión de las estimaciones finales. La validez interna es alta gracias a la aleatorización centralizada y la adjudicación ciega de eventos; la validez externa es considerable por la diversidad geográfica, aunque limitada por el peso desproporcionado del Reino Unido en la cohorte grave.
Conclusión
Con base en el desenlace primario y sus desenlaces secundarios clave, la anticoagulación a dosis terapéutica con heparina no aumentó la probabilidad de sobrevivir al alta hospitalaria ni el número de días libres de soporte de órganos en pacientes críticamente enfermos con Covid-19, y el análisis bayesiano mostró una probabilidad alta de que, en cambio, fuera perjudicial. En pacientes críticos con Covid-19, la anticoagulación a dosis terapéutica con heparina no mejoró la supervivencia y probablemente resultó perjudicial. El estudio no permite concluir que la anticoagulación terapéutica sea segura o beneficiosa en este contexto, y sus resultados se limitan a la fase de enfermedad ya establecida y grave; no informan sobre el efecto de esta estrategia en fases más tempranas o menos graves de la enfermedad.