Referencia y registro
El primer autor y responsable de la correspondencia es Pierre-François Dequin. El trabajo se publicó en New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 21 de marzo de 2023 en versión electrónica, con una última actualización el 25 de mayo de ese año, coincidiendo con la edición impresa del volumen 388, número 21. El ensayo, llamado CAPE COD, está registrado como NCT02517489. Lo financió el Ministerio de Salud de Francia, a través del Programme Hospitalier de Recherche Clinique 2014, un organismo público; la hidrocortisona y el placebo se suministraron en envases idénticos por SERB Specialty Pharmaceuticals, la empresa farmacéutica que fabrica el producto, pero esta no participó como financiadora del ensayo ni en su diseño, análisis o redacción, que corrieron enteramente a cargo del hospital universitario de Tours y de la red CRICS-TriGGERSep. En cuanto a conflictos de interés, el primer autor, Dequin, declara relaciones con Aerogen y con Fisher and Paykel Healthcare, consistentes en el préstamo de equipos para un ensayo distinto, y con Aridis Pharmaceuticals para la validación de inclusiones en otro estudio multicéntrico; ninguna de estas relaciones guarda vínculo con la hidrocortisona ni con el ensayo CAPE COD.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más ingresados en la unidad de cuidados intensivos por neumonía grave adquirida en la comunidad, definida por al menos uno de cuatro criterios: inicio de ventilación mecánica invasiva o no invasiva con una presión positiva al final de la espiración de al menos 5 cm de agua; inicio de oxígeno de alto flujo por cánula nasal con una relación entre la presión parcial de oxígeno arterial y la fracción inspirada de oxígeno menor de 300, con una fracción inspirada de 50% o más; una relación estimada menor de 300 en pacientes con mascarilla con reservorio; o una puntuación mayor de 130 en el Índice de Gravedad de Neumonía, un instrumento que clasifica a los pacientes en cinco grupos de gravedad creciente, en el que el grupo V, por encima de 130 puntos, tiene la mortalidad más alta. La raza o etnia no se reporta. El estudio se realizó en 31 centros de Francia. La intervención fue hidrocortisona intravenosa en infusión continua, a una dosis de 200 mg al día durante los primeros 4 días, prolongada hasta 8 o 14 días de duración total según la evolución clínica evaluada con criterios predefinidos al cuarto día, con una reducción gradual de la dosis según un esquema preestablecido y suspensión al alta de cuidados intensivos. El comparador fue placebo, solución salina administrada con el mismo esquema de volumen y frecuencia, en envases idénticos a los de la hidrocortisona. El desenlace fue la muerte por cualquier causa a los 28 días. La hipótesis fue de superioridad: se esperaba una reducción relativa del 25% en la mortalidad con hidrocortisona. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de superioridad, fase 3, de grupos paralelos. Multicéntrico porque se realizó en 31 centros franceses. Doble ciego porque ni el paciente ni el equipo tratante conocían la asignación. De superioridad porque buscaba demostrar que la hidrocortisona reducía la mortalidad, no que fuera equivalente al placebo.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos: cada paciente recibió una sola estrategia durante todo el episodio. La aleatorización se centralizó y se realizó electrónicamente mediante un sistema de respuesta basado en la web, con bloques de tamaño cuatro y estratificación por centro y por el uso o no de ventilación mecánica al momento de la inclusión, lo que ofrece un riesgo bajo de sesgo de selección. El cegamiento fue estricto, con hidrocortisona y placebo indistinguibles entre sí, lo que reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección, incluso en desenlaces algo más subjetivos como la duración de la estancia. El cálculo de tamaño de muestra estimó que se necesitaban 1146 pacientes para un poder del 80% que detectara una reducción relativa del 25% en la mortalidad, de un 27.0% esperado con placebo a un 20.25% con hidrocortisona; con dos análisis intermedios planeados tras la inclusión de un tercio y dos tercios de los pacientes, y la aplicación de la regla de Peto para el control del error de tipo I, la muestra necesaria se ajustó a 1165 pacientes, redondeada a 1200 para prever retiros de consentimiento. El reclutamiento se interrumpió temporalmente por la pandemia de covid-19 tras 800 pacientes aleatorizados, para dar paso a un ensayo independiente sobre hidrocortisona en covid-19 con la misma logística; el comité de monitorización de datos y seguridad, tras el segundo análisis intermedio planeado, recomendó suspender definitivamente el reclutamiento del ensayo original con los 800 pacientes ya incluidos, por lo que el estudio no alcanzó el tamaño de muestra originalmente calculado, aunque la detención se debió a la solidez del beneficio observado, no a futilidad. El poder estadístico del 80% implica que, de existir una diferencia real de la magnitud esperada, el ensayo tendría un 80% de probabilidad de detectarla; el hecho de haberse detenido antes de completar la muestra planeada, sumado a que la mortalidad observada en el grupo placebo (11.9%) fue menor que la anticipada (27.0%), añade cierta incertidumbre sobre la magnitud real del efecto, aunque el resultado igualmente alcanzó significancia estadística. El análisis fue por intención de tratar, cada paciente se analizó según el grupo asignado.
Población estudiada
Se aleatorizaron 800 pacientes, 401 a hidrocortisona y 399 a placebo; 795 se incluyeron en el análisis primario, 400 en el grupo de hidrocortisona y 395 en el de placebo, tras excluir a un paciente que murió antes de recibir tratamiento y a cuatro del grupo placebo por retiro de consentimiento o falta de capacidad legal para otorgarlo. Los principales criterios de no inclusión fueron una orden de no intubar, la neumonía por influenza, por la preocupación sobre la seguridad de los glucocorticoides en ese contexto, y el choque séptico, que se excluyó explícitamente porque los mecanismos fisiopatológicos y el papel de los corticoides pueden diferir de los de la neumonía grave sin choque. Las características basales fueron similares entre los grupos: edad mediana de 67 años en ambos, alrededor de 70% de varones, un índice de gravedad de neumonía mediano de 127 a 130 puntos con cerca de 45% de los pacientes en la clase V, la de mayor mortalidad, una puntuación SOFA mediana de 4 en ambos grupos, escala que va de 0 a 24 con valores más altos indicando peor función orgánica, y aproximadamente 44% de los pacientes con algún tipo de ventilación mecánica al ingreso. Solo el 6.8% de los pacientes se incluyó únicamente por el criterio del índice de gravedad, lo que indica que la mayoría cumplía criterios más objetivos de insuficiencia respiratoria. Los grupos resultaron homogéneos, sin diferencias basales relevantes que pudieran sesgar el resultado. El estudio se realizó en 31 unidades de cuidados intensivos de Francia, de la red CRICS-TriGGERSep. El reclutamiento se extendió del 28 de octubre de 2015 al 11 de marzo de 2020, con una interrupción por la pandemia de covid-19 tras 800 pacientes incluidos, que dio origen a un ensayo separado sobre hidrocortisona en covid-19. El seguimiento del desenlace primario fue a 28 días, con seguimiento adicional de la mortalidad hasta los 90 días y de la calidad de vida hasta el día 90.
Desenlaces
El desenlace primario fue la muerte por cualquier causa a los 28 días, un desenlace clínicamente relevante por excelencia. Los desenlaces secundarios incluyeron la muerte a los 90 días, la duración de la estancia en cuidados intensivos, la necesidad de ventilación no invasiva o de intubación endotraqueal entre los pacientes que no recibían ventilación al inicio, la intubación entre los que solo recibían ventilación no invasiva al inicio, el inicio de vasopresores hasta el día 28, los días libres de ventilador y de vasopresores, el cambio en la relación entre la presión parcial de oxígeno y la fracción inspirada, y en la puntuación SOFA a los 7 días, y la calidad de vida a los 90 días medida con el cuestionario SF-36, una escala genérica de salud con un componente físico y uno mental, en la que puntuaciones más altas indican mejor estado. Estos desenlaces combinan relevancia clínica directa, como la mortalidad a 90 días y la necesidad de soporte vital, con desenlaces intermedios o de calidad de vida. La seguridad se evaluó mediante la incidencia de infecciones intrahospitalarias, el sangrado gastrointestinal, la dosis diaria de insulina a los 7 días y el cambio de peso a los 7 días.
Resultados
El desenlace primario mostró una diferencia significativa a favor de la hidrocortisona: murieron a los 28 días 25 de 400 pacientes (6.2%; IC 95%, 3.9 a 8.6) del grupo de hidrocortisona frente a 47 de 395 (11.9%; IC 95%, 8.7 a 15.1) del grupo placebo, con una diferencia absoluta de −5.6 puntos porcentuales (IC 95%, −9.6 a −1.7; p=0.006). Es decir, alrededor de 1 de cada 16 pacientes tratados con hidrocortisona murió a los 28 días, frente a aproximadamente 1 de cada 8 con placebo. La mortalidad a 90 días también fue menor con hidrocortisona, 9.3% frente a 14.7% (diferencia de −5.4 puntos porcentuales; IC 95%, −9.9 a −0.8). Entre los pacientes que no recibían ningún tipo de ventilación mecánica al inicio, la intubación endotraqueal a 28 días fue del 18.0% con hidrocortisona frente al 29.5% con placebo (razón de riesgo 0.59; IC 95%, 0.40 a 0.86); entre quienes no habían sido intubados al inicio, incluidos los que ya recibían ventilación no invasiva, la incidencia acumulada de intubación fue del 19.5% frente al 27.7% (razón de riesgo 0.69; IC 95%, 0.50 a 0.94). Entre los pacientes sin vasopresores al inicio, su indicación posterior fue del 15.3% con hidrocortisona frente al 25.0% con placebo (razón de riesgo 0.59; IC 95%, 0.43 a 0.82). Los días libres de ventilador y de vasopresores a los 28 días fueron iguales en mediana entre ambos grupos, 28 días en ambos, un resultado que debe interpretarse con cautela porque, al haber más muertes en el grupo placebo, este desenlace pierde parte de su relevancia comparativa. La calidad de vida a los 90 días, medida con los componentes físico y mental del SF-36, no mostró diferencias relevantes entre grupos. En seguridad, la incidencia de infecciones adquiridas en cuidados intensivos fue similar, 9.8% con hidrocortisona frente a 11.1% con placebo (razón de riesgo 0.87; IC 95%, 0.57 a 1.34; sin significancia), al igual que el sangrado gastrointestinal, 2.2% frente a 3.3% (razón de riesgo 0.68; IC 95%, 0.29 a 1.59; sin significancia); en total se registraron 169 eventos adversos graves en 151 de los 795 pacientes (19.0%), 70 en el grupo de hidrocortisona y 99 en el de placebo. Los pacientes con hidrocortisona sí recibieron dosis más altas de insulina durante la primera semana entre quienes necesitaron este tratamiento, con una mediana de 35.5 UI al día frente a 20.5 UI con placebo (diferencia de medianas 8.7; IC 95%, 4.0 a 13.8; p menor de 0.001), reflejo esperado de la hiperglucemia inducida por el corticoide. El análisis de subgrupos preespecificados, según el uso de ventilación mecánica al ingreso y la identificación de un germen causal, y los subgrupos post hoc por edad, sexo, índice de gravedad de neumonía y proteína C reactiva, mostraron una reducción de la mortalidad consistente con el efecto global en prácticamente todos los subgrupos, con diferencias de riesgo a favor de la hidrocortisona en cada uno, aunque de mayor magnitud en mujeres que en hombres y en pacientes mayores de 65 años; los resultados post hoc solo deben interpretarse como generadores de hipótesis, no como confirmación de un efecto diferencial.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas del ensayo destacan su diseño multicéntrico y doble ciego con placebo indistinguible, que minimiza el sesgo de desempeño y de detección; la consistencia del efecto beneficioso en prácticamente todos los subgrupos preespecificados y post hoc analizados; y la ausencia de un exceso de infecciones o de sangrado con la hidrocortisona, que refuerza el perfil de seguridad de la intervención. Entre las limitaciones, la mortalidad observada en el grupo placebo, 11.9%, fue notablemente menor que la anticipada en el cálculo de tamaño de muestra, 27.0%, lo que sugiere que la población incluida pudo tener, en promedio, menor gravedad de la prevista, aunque la proporción de pacientes con ventilación mecánica y con puntuaciones altas del índice de gravedad de neumonía sugiere lo contrario; la suspensión anticipada del reclutamiento tras el segundo análisis intermedio, aunque motivada por un beneficio consistente y no por futilidad, dejó el ensayo sin alcanzar el tamaño de muestra originalmente calculado, lo que en ensayos detenidos precozmente puede sobrestimar la magnitud real del efecto; y no se exigió una investigación microbiológica estandarizada, por lo que no se identificó un germen causal en el 44.9% de los pacientes, una limitación diagnóstica frecuente en los estudios de neumonía grave. La validez interna es alta, gracias al cegamiento riguroso y la aleatorización adecuada; la validez externa es buena para pacientes con neumonía grave sin choque séptico en un país de altos ingresos, con la salvedad de que los pacientes con choque séptico, en quienes el papel de los corticoides puede ser distinto, quedaron excluidos por diseño.
Cálculos derivados del artículo
Los siguientes cálculos no los ofrece el artículo, sino que se derivan de las cifras que sí reporta. Para la mortalidad a 28 días, partiendo de un riesgo del 11.9% con placebo y del 6.2% con hidrocortisona, la reducción absoluta del riesgo es de 5.7 puntos porcentuales, una cifra coherente con la diferencia de −5.6 puntos que reporta el artículo con su propio método de cálculo, lo que da un número necesario a tratar de unos 18, es decir, se evita una muerte por cada 18 pacientes tratados con hidrocortisona en lugar de placebo, aproximadamente 1 de cada 18. La reducción relativa del riesgo es de aproximadamente 48%, y el riesgo relativo de muerte con hidrocortisona frente a placebo es de 0.52. Para la intubación entre pacientes sin ventilación al inicio, con un riesgo del 29.5% con placebo y del 18.0% con hidrocortisona, la reducción absoluta del riesgo es de 11.5 puntos, con un número necesario a tratar de unos 9, es decir, se evita una intubación por cada 9 pacientes tratados, cercano a 1 de cada 9. Para el inicio de vasopresores entre quienes no los recibían al inicio, con un 25.0% frente a un 15.3%, la reducción absoluta del riesgo es de 9.7 puntos y el número necesario a tratar es de unos 11.
Conclusión
Con base en el desenlace primario, la hidrocortisona en dosis bajas iniciada de forma temprana redujo la mortalidad a 28 días en pacientes con neumonía grave adquirida en la comunidad ingresados en cuidados intensivos, sin un exceso demostrable de infecciones ni de sangrado. La hidrocortisona redujo la mortalidad, la intubación y la necesidad de vasopresores frente a placebo. El estudio no permite extender esta conclusión a pacientes con choque séptico, que fueron excluidos por diseño, ni a otros esquemas de dosis o duración distintos del utilizado.