Referencia y registro
El primer autor y responsable de la correspondencia es Matthew W. Semler. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 24 de octubre de 2022 en versión electrónica, antes de su edición impresa del 10 de noviembre de ese año. El ensayo, llamado PILOT, está registrado como NCT03537937. Lo financió una beca del National Heart, Lung, and Blood Institute otorgada al Dr. Semler, junto con otras becas de los Institutos Nacionales de Salud para varios coautores y una beca del National Center for Advancing Translational Sciences para la herramienta de recolección de datos. A diferencia de los ensayos farmacológicos, aquí no hay un fabricante comercial involucrado, porque la intervención consistió en distintos objetivos de ajuste del oxígeno inspirado y no en un fármaco o dispositivo patentado. En cuanto a los conflictos de interés, la mayoría de los autores no declara vínculos relevantes; un coautor, Freundlich, posee acciones de la empresa 3M y ha prestado asesoría a Philips, ambas fabricantes de equipos de monitorización, y otro, Lindsell, posee opciones sobre acciones de una empresa de datos en salud ajena a la oxigenoterapia; ninguno de estos vínculos se relaciona con un fabricante del producto o la estrategia evaluada en el ensayo.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más que recibían por primera vez ventilación mecánica invasiva, ubicados en el servicio de urgencias con ingreso planeado a cuidados intensivos, o ya en la unidad de cuidados intensivos médica. Se excluyó a las pacientes embarazadas y a las personas privadas de libertad. La raza o el grupo étnico se autorreportó: alrededor de 79% blancos, 15% a 16% negros y el resto de otros grupos, sin diferencias relevantes entre los tres brazos. El estudio se hizo en un único centro académico de Estados Unidos. La intervención comparó tres objetivos de saturación de oxígeno medida por oximetría de pulso, ajustados mediante la fracción de oxígeno inspirado: un objetivo bajo de 90% (rango de 88% a 92%), uno intermedio de 94% (rango de 92% a 96%) y uno alto de 98% (rango de 96% a 100%); cuando la oximetría de pulso no estaba disponible o no era fiable, se usaban en su lugar objetivos de presión arterial de oxígeno de 60, 70 y 110 mm Hg, respectivamente, para cada grupo. El desenlace principal fue el número de días vivo y libre de ventilación mecánica hasta el día 28. El estudio no planteó una hipótesis direccional única a favor de un objetivo concreto, sino que buscó detectar una diferencia clínicamente relevante de 2 días entre cualquier par de los tres grupos. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado pragmático, sin cegamiento, aleatorizado por conglomerados con periodos cruzados: la unidad completa, no cada paciente, cambiaba de objetivo asignado.
Diseño metodológico
La arquitectura fue por conglomerados con cruce: el servicio de urgencias y la unidad de cuidados intensivos médica funcionaron como un único conglomerado que, cada 2 meses, cambiaba en bloque de objetivo de saturación siguiendo una secuencia generada al azar, a lo largo de 18 periodos durante 36 meses de reclutamiento, con una pausa de 2 meses por la pandemia de covid-19. Los últimos 7 días de cada periodo de 2 meses se consideraron de lavado analítico: la unidad seguía usando el objetivo asignado, pero los pacientes ingresados en esos días no se incluyeron en el análisis principal. La secuencia de asignación de los 18 periodos se generó por computadora con bloques permutados de tres, un procedimiento con bajo riesgo de sesgo en el orden de asignación, aunque al ser aleatorización por conglomerado y no por paciente, cualquier factor estacional no controlado podría, en teoría, coincidir con un periodo concreto; los autores ajustaron por esta posibilidad incluyendo el tiempo transcurrido como variable continua en el modelo. El ensayo no tuvo cegamiento: pacientes y clínicos conocían el objetivo asignado, lo que introduce un riesgo de sesgo de desempeño, aunque los desenlaces principales, días libres de ventilador y muerte, son relativamente objetivos y menos susceptibles a esa influencia. El cálculo de tamaño de muestra estimó que 2250 pacientes reclutados en 36 meses darían un poder del 92% con un nivel alfa bilateral de 0.05 para detectar una diferencia absoluta de 2 días libres de ventilador entre cualquier par de grupos; se incluyeron 2541 pacientes en el análisis principal, por lo que se superó el tamaño previsto. El análisis principal excluyó a los pacientes ingresados durante los periodos de lavado y a quienes tenían covid-19 confirmado, y se realizó con un modelo de momios proporcionales ajustado por la tendencia temporal del ensayo; los análisis de sensibilidad, que incluyeron a esos pacientes excluidos y otros métodos estadísticos, mostraron resultados similares.
Población estudiada
De 3024 pacientes evaluados, se excluyó a 37 (1.2%) por no cumplir los criterios, y se incluyó a 2987 (98.8%); de ellos, 446 quedaron fuera del análisis principal por haber ingresado en un periodo de lavado o por tener covid-19, con lo que el análisis principal incluyó a 2541 pacientes: 808 en el grupo de objetivo bajo, 859 en el intermedio y 874 en el alto. Los criterios de exclusión, ya señalados, fueron solo el embarazo y la privación de libertad, lo que explica la baja proporción de exclusiones. Las características basales fueron similares entre los tres grupos: edad mediana de 57 a 59 años, alrededor de 45% de mujeres, cerca de dos tercios de los pacientes ingresados directamente en la unidad de cuidados intensivos y el resto procedente de urgencias, con antecedentes de enfermedad pulmonar obstructiva crónica en torno al 19% y de enfermedad coronaria entre 18% y 20%; entre 28% y 34% de los pacientes tenían sepsis o choque séptico al ingreso. El estudio se realizó en el servicio de urgencias y la unidad de cuidados intensivos médica del Vanderbilt University Medical Center, en Nashville, Estados Unidos. El reclutamiento fue del 1 de julio de 2018 al 31 de agosto de 2021, con una pausa entre abril y mayo de 2020 por la pandemia de covid-19. El seguimiento de los desenlaces principal y secundario fue hasta el día 28 o el alta hospitalaria, lo que ocurriera primero; el artículo aclara que la recolección de datos a 12 meses seguía en curso al momento de la publicación.
Desenlaces
El desenlace primario fue el número de días vivo y libre de ventilación mecánica invasiva hasta el día 28, contados desde el día siguiente a la última vez que el paciente recibió ventilación mecánica; se asignó un valor de cero a quienes murieron antes del día 28, siguieron con ventilación más allá de ese día, o continuaban ventilados al alta hospitalaria. Es un desenlace clínicamente relevante que combina supervivencia y duración del soporte ventilatorio. El único desenlace secundario preespecificado fue la muerte por cualquier causa a los 28 días, censurada al alta hospitalaria, también clínicamente relevante. Entre los desenlaces exploratorios se incluyeron los días libres de hospital, de unidad de cuidados intensivos, de vasopresores y de terapia renal sustitutiva, la muerte dentro de la unidad de cuidados intensivos, y la lesión renal aguda de estadio 2 o mayor; son desenlaces que combinan relevancia clínica con el carácter de marcadores de uso de recursos asistenciales. La seguridad se evaluó mediante el registro de paro cardiaco, arritmia, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular isquémico y neumotórax o neumomediastino, recolectados en un subgrupo de 1634 pacientes de los primeros 24 meses del ensayo por personal que desconocía la asignación de grupo.
Resultados
El número de días libres de ventilador no difirió entre los grupos: mediana de 20 días (rango intercuartílico 0 a 25) con el objetivo bajo, 21 días (0 a 25) con el intermedio y 21 días (0 a 26) con el alto (p=0.81), en un modelo de momios proporcionales. Las razones de momios por pares, con el objetivo alto como referencia, fueron todas cercanas a 1 y con intervalos de confianza que cruzaban ese valor: intermedio frente a alto, 1.00 (IC 95%, 0.84 a 1.19); bajo frente a alto, 0.95 (IC 95%, 0.78 a 1.14); bajo frente a intermedio, 0.95 (IC 95%, 0.79 a 1.13). Como no hubo diferencia en el desenlace primario, el artículo no reporta ni corresponde calcular reducción absoluta del riesgo ni número necesario a tratar. La muerte intrahospitalaria a los 28 días tampoco difirió: 281 de 808 pacientes (34.8%) con el objetivo bajo, 292 de 859 (34.0%) con el intermedio y 290 de 874 (33.2%) con el alto; las razones de momios, también sin alcanzar significancia, fueron 1.12 (IC 95%, 0.91 a 1.38) para bajo frente a alto, 1.04 (IC 95%, 0.84 a 1.28) para intermedio frente a alto, y 1.16 (IC 95%, 0.93 a 1.45) para bajo frente a intermedio. Los desenlaces exploratorios, incluidos los días libres de hospital, de unidad de cuidados intensivos, de vasopresores y de terapia renal sustitutiva, y la lesión renal aguda, fueron similares entre los tres grupos, sin diferencias significativas en ninguna comparación. En el subgrupo con recolección detallada de seguridad, la incidencia de paro cardiaco sin muerte fue de 5.8% con el objetivo bajo, 4.5% con el intermedio y 5.1% con el alto; el infarto de miocardio nuevo fue de 3.6%, 4.8% y 2.3%, respectivamente; el accidente cerebrovascular isquémico nuevo fue de 2.7%, 2.9% y 2.6%; y el neumotórax o neumomediastino nuevo fue de 3.8%, 4.2% y 5.9%; en todos los casos, los intervalos de confianza de las comparaciones por pares cruzaron el valor nulo. Se registró un único evento adverso formal, una bradicardia leve y no grave en un paciente del grupo de objetivo bajo, que se resolvió sin secuelas. Los resultados del desenlace primario no variaron en ninguno de los subgrupos preespecificados evaluados, incluidos sepsis o choque séptico, paro cardiaco previo, infarto agudo de miocardio y síndrome de dificultad respiratoria aguda.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Entre las fortalezas destacan el diseño pragmático, que excluyó solo al 1.2% de los pacientes evaluados y con ello ofrece una muestra muy representativa de la práctica real dentro del centro; el gran volumen de datos de monitorización, con más de 7.8 millones de mediciones de saturación, que permitió una separación precisa y bien documentada entre los objetivos asignados; y la inclusión de subgrupos clínicamente relevantes, como sepsis y paro cardiaco, con resultados consistentes con el hallazgo general. Entre las limitaciones, el estudio se hizo en un único centro académico, lo que favorece la validez interna pero limita la generalización a hospitales con otros protocolos de manejo ventilatorio; la ausencia de cegamiento expone a un posible sesgo de desempeño, aunque atenuado por la naturaleza objetiva de los desenlaces principales; y la aleatorización por conglomerados, en lugar de por paciente individual, permitió que el clínico tratante modificara el objetivo asignado cuando lo consideraba necesario o cuando el paciente estaba fuera de la unidad, lo que pudo diluir en algún grado el contraste entre los tres objetivos sin que el artículo cuantifique con precisión cuánto. La validez interna es alta gracias a la secuencia aleatoria de periodos y al ajuste estadístico por la tendencia temporal; la validez externa está limitada a un solo centro académico estadounidense.
Conclusión
Con base en el desenlace primario y el desenlace secundario de mortalidad, ningún objetivo de saturación de oxígeno, bajo, intermedio o alto, demostró ser superior a los otros en adultos críticamente enfermos con ventilación mecánica. Elegir un objetivo de saturación más bajo, intermedio o más alto no cambió los días libres de ventilador ni la supervivencia. El estudio no permite concluir que un objetivo particular sea más seguro o eficaz que otro dentro del rango de 90% a 98% evaluado, ni extender estos hallazgos más allá de la población de un único centro académico donde se realizó.