Referencia y registro
El primer autor y responsable de la correspondencia es Brian Cuthbertson, junto con John Myburgh, que firma como autor principal y contribuyó de forma equivalente. El trabajo se publicó en The New England Journal of Medicine en 2025, una de las revistas de mayor influencia en medicina general e interna, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. El ensayo, llamado SuDDICU, está registrado como NCT02389036. Lo financiaron con fondos públicos el Consejo Nacional de Salud e Investigación Médica de Australia y los Institutos Canadienses de Investigación en Salud. Conviene señalar un contraste con los ensayos de productos comerciales: los preparados de descontaminación se fabricaron por encargo, a través del George Institute for Global Health, con la empresa Verita Pharma/Australian Life Sciences, pero esa compañía no fue patrocinadora ni tenía interés comercial en el resultado, y ni ella ni los organismos financiadores intervinieron en el diseño, el análisis o la redacción. En cuanto a los conflictos de interés, ni Cuthbertson ni Myburgh declaran vínculos económicos con el fabricante del preparado; sus declaraciones se limitan a becas y cátedras académicas. Algunos coautores refieren consultorías con farmacéuticas ajenas al producto estudiado, como Baxter, AstraZeneca o Matisse, y la mayoría no declara conflictos relevantes. Ningún firmante posee un interés financiero en la empresa que produjo la descontaminación.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos ingresados en unidades de cuidados intensivos médico-quirúrgicas de Australia y Canadá que recibían ventilación mecánica invasiva a través de un tubo endotraqueal y en quienes se preveía que la necesitarían más allá del día siguiente a su ingreso. La raza o etnia no se reporta. La intervención fue la descontaminación selectiva del tubo digestivo, una estrategia con tres componentes que conviene describir con detalle. Primero, una pasta oral de 0.5 g, con 10 mg de colistina, 10 mg de tobramicina y 125 000 unidades de nistatina, aplicada en la orofaringe y la mucosa bucal cada 6 horas. Segundo, una suspensión de 10 ml, con 100 mg de colistina, 80 mg de tobramicina y 2 millones de unidades de nistatina, administrada al tubo digestivo alto por sonda gástrica o pospilórica cada 6 horas. Ambos se mantuvieron mientras duró la ventilación o hasta el día 90, lo que ocurriera antes. Tercero, un ciclo de 4 días de un antibiótico intravenoso, una cefalosporina de tercera generación o ciprofloxacino, salvo que el paciente ya recibiera antibióticos con actividad frente a gramnegativos. El comparador fueron los cuidados habituales, sin descontaminación. El desenlace principal fue la muerte intrahospitalaria por cualquier causa dentro de los 90 días. La hipótesis planteada fue de superioridad: que la descontaminación redujera la mortalidad. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado internacional, por conglomerados, cruzado y abierto, es decir, en el que tanto el personal como los pacientes conocían la estrategia en uso, acompañado de una evaluación ecológica observacional simultánea. Que sea por conglomerados significa que la asignación al azar recayó sobre unidades enteras, no sobre pacientes individuales; el detalle de esta arquitectura se explica a continuación.
Diseño metodológico
La arquitectura combinó dos rasgos. Por conglomerados: se aleatorizaron 26 unidades de cuidados intensivos completas, de modo que todos los pacientes de una unidad recibían la misma estrategia durante un periodo. Y cruzado: cada unidad usó una estrategia durante 12 meses y después cruzó a la otra durante otros 12 meses, con una pausa de 3 meses entre ambos periodos para evitar que el efecto de una etapa contaminara la siguiente. La aleatorización de las unidades se hizo por ordenador antes de comenzar, estratificada según el número de camas de cada unidad, lo que ofrece un bajo riesgo de sesgo en la asignación. El carácter abierto es la principal vulnerabilidad del diseño, inevitable cuando la intervención es un protocolo de cuidado visible para todo el equipo; ese riesgo se atenúa porque el desenlace principal, la muerte, es objetivo y difícil de sesgar, y porque la adherencia a la intervención fue alta. Hay una asimetría que merece atención: en Canadá la normativa exigió consentimiento informado, con un modelo diferido, solo para el grupo de descontaminación, mientras que en el de cuidados habituales se dispensó, lo que pudo influir en la composición de los grupos. Se calculó que hacían falta unas 30 unidades, con un promedio de 150 pacientes por periodo, para reunir 9000 pacientes y alcanzar un 80% de poder que permitiera detectar una diferencia absoluta de 3.5 puntos porcentuales en mortalidad, partiendo de una mortalidad esperada del 29% con cuidados habituales. El poder estadístico es la probabilidad de detectar un efecto real cuando de verdad existe. Finalmente participaron 26 unidades y se aleatorizaron 9289 pacientes, y la mortalidad observada con cuidados habituales, del 29.5%, coincidió casi exactamente con la prevista, de modo que el ensayo conservó el poder planeado. Conviene recordar que el diseño original aspiraba a 100 unidades en cuatro países y se fue reduciendo con el tiempo. El análisis se hizo con todos los pacientes según el conglomerado y el periodo en que fueron reclutados, con independencia de la adherencia, y sin imputar datos faltantes; se dispuso del desenlace principal en el 99.9% de los casos.
Población estudiada
De los 9289 pacientes aleatorizados, 5982 procedían de Australia y 3307 de Canadá; el desenlace principal se conoció en 9280, con 4215 en el grupo de descontaminación y 5065 en el de cuidados habituales. Otros 10 711 pacientes ingresados en las mismas unidades, no aleatorizados, integraron la evaluación ecológica, hasta sumar 20 000 personas en todo el programa. Además de los criterios de inclusión ya descritos, se excluyó a quienes no se esperaba que sobrevivieran las primeras 12 horas, a los que tenían alergia conocida o interacción con los fármacos del ensayo, a las embarazadas conocidas o sospechadas, a los menores de 16 años y a los inscritos en un ensayo con el que pudiera haber interferencia. En las características basales, la edad rondó los 59 años, cerca del 64% eran varones y la gravedad era considerable. Se midió con dos instrumentos distintos según el país: en Australia con la escala APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, en su versión II de 0 a 71 o III de 0 a 299, donde un valor más alto indica mayor riesgo de muerte), con medianas de 20 en APACHE II y cercanas a 70 en APACHE III; y en Canadá con el MODS (Multiple Organ Dysfunction Score, de 0 a 24, donde un valor mayor también refleja más riesgo de muerte), con una mediana de 5. Alrededor del 23% tenía diabetes, un 11% recibía glucocorticoides, cerca del 8% estaba inmunodeprimido, casi dos tercios recibían antibióticos intravenosos al momento de ingresar y en torno a un tercio había recibido clorhexidina oral. Un 18% ingresó por traumatismo. Los grupos fueron en conjunto comparables, pero con matices que conviene advertir: el de descontaminación tenía más ingresos procedentes de urgencias, un 44.9% frente al 38.1%, y menos traslados desde otro hospital; además, la mediana de tiempo desde el ingreso a la unidad hasta la inclusión fue mayor en ese grupo, 14.3 frente a 6.2 horas. El estudio se hizo en 26 unidades, 19 en 17 hospitales de Australia y 7 en 7 hospitales de Canadá. El reclutamiento australiano se extendió de mayo de 2017 a noviembre de 2021 y el canadiense de mayo de 2019 a marzo de 2023, un arco cercano a diez años en el que la pandemia de COVID-19 alteró las actividades de monitorización entre 2020 y 2021. El seguimiento llegó hasta los 90 días.
Desenlaces
El desenlace principal fue la muerte intrahospitalaria por cualquier causa dentro de los 90 días, un desenlace clínicamente relevante. Los secundarios clínicos, también a 90 días, fueron la muerte en la unidad y los días vivos y libres de ventilación mecánica, de estancia en la unidad y de hospitalización; para estos cuatro se aplicó una corrección de Holm-Bonferroni, un método que endurece el umbral de significancia cuando se contrastan varias hipótesis, para no dar por buenas diferencias que solo sean fruto del azar. Los secundarios microbiológicos, de naturaleza intermedia, fueron las nuevas infecciones del torrente sanguíneo, los nuevos cultivos positivos para gérmenes resistentes a antibióticos preespecificados, las nuevas infecciones por Clostridioides difficile y el consumo total de antibióticos medido en dosis diarias definidas. Por último, la evaluación ecológica observacional puso a prueba, en clave de no inferioridad y con un margen de 2 puntos porcentuales, si la descontaminación empeoraba la ecología microbiana de las unidades a lo largo de cinco periodos sucesivos. El perfil de seguridad se resume más adelante.
Resultados
En el desenlace principal no hubo diferencia significativa: la mortalidad intrahospitalaria a 90 días fue del 27.9% con descontaminación (1175 de 4215) y del 29.5% con cuidados habituales (1494 de 5065), con una razón de momios de 0.94 (IC 95%, 0.84 a 1.05; p=0.27) y una diferencia absoluta ajustada de −1.30 puntos (IC 95%, −3.60 a 1.00); el ajuste por edad, sexo, gravedad y traumatismo no cambió el panorama, con una razón de momios de 0.93. Al no existir diferencia, no procede calcular un número necesario a tratar para la mortalidad. Los cuatro desenlaces clínicos secundarios tampoco resultaron significativos tras la corrección por multiplicidad: la muerte en la unidad fue del 22.0% frente al 24.2%, y los días vivos y libres de ventilación (61.0 frente a 58.9), de unidad (59.3 frente a 56.9) y de hospital (45.0 frente a 43.8) apenas se movieron. El terreno microbiológico contó otra historia. Las nuevas infecciones del torrente sanguíneo bajaron del 6.8% al 4.9% (diferencia ajustada de −1.30 puntos; IC 95%, −2.55 a −0.05) y, sobre todo, los nuevos cultivos de gérmenes resistentes cayeron del 26.8% al 16.8% (diferencia ajustada de −9.60 puntos; IC 95%, −12.40 a −6.80). Las infecciones por C. difficile fueron menos frecuentes, 0.7% frente a 1.2%, y el consumo total de antibióticos fue similar. Ahora bien, sobre estos desenlaces microbiológicos no se hicieron pruebas de hipótesis formales, de modo que generan hipótesis más que confirmarlas. La evaluación ecológica matizó el mensaje optimista: la descontaminación resultó no inferior en cuanto a nuevas infecciones del torrente y por C. difficile, pero no se pudo confirmar su no inferioridad para la aparición de nuevos gérmenes resistentes, cuyo intervalo osciló entre una reducción de 7.4 puntos y un aumento de 4.8, cruzando el margen permitido. En seguridad, las reacciones adversas atribuidas a los fármacos ocurrieron en 12 pacientes con descontaminación (0.3%) y en ninguno con cuidados habituales, todas leves; hubo obstrucción de la sonda gástrica en 7 pacientes del grupo de descontaminación. Los eventos adversos graves fueron equilibrados, 47 (1.1%) frente a 59 (1.2%), y ninguna muerte se atribuyó a la intervención. En los análisis de subgrupos preespecificados, por edad, sexo, gravedad y traumatismo, no hubo señales de heterogeneidad. Entre los post hoc, el subgrupo de pacientes con lesión cerebral aguda mostró una razón de momios de 0.80 (IC 95%, 0.68 a 0.94) a favor de la descontaminación, pero al ser post hoc y sin ajuste por multiplicidad, solo sirve para plantear una hipótesis; el análisis por país, en Australia y Canadá, fue consistente con el resultado global.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas claras: es un estudio internacional amplio y pragmático, hecho en condiciones reales de práctica y con un desenlace centrado en el paciente; empleó preparados de descontaminación fabricados de forma estandarizada con los mismos componentes propuestos hace décadas; y logró una adherencia alta, con una mediana cercana al 84% en el componente intravenoso, junto a un seguimiento casi completo del desenlace principal. Frente a ellas, tres limitaciones principales: la ejecución a lo largo de casi diez años, durante los cuales la práctica habitual pudo cambiar; el diseño abierto, que expone los desenlaces más blandos a sesgos de desempeño y de detección; y una evaluación ecológica con poco poder y un periodo de observación corto, incapaz de descartar el riesgo sobre la resistencia. A esto se añaden la exigencia de consentimiento solo en el brazo de descontaminación en Canadá, que pudo sesgar la composición de los grupos, y ciertos desequilibrios basales en la procedencia y el tiempo hasta la inclusión. Las desviaciones del protocolo se concentraron, por su naturaleza, en el brazo de intervención: en el 16.8% de los pacientes no se inició la descontaminación en las primeras 6 horas, en torno al 15 a 17% se dejó de administrar algún componente durante un día completo, hubo rechazo del clínico a administrarla en el 2.9% y se incluyeron 8 pacientes inelegibles; todas se conservaron en el análisis. La validez interna es razonable y la externa es buena para unidades de países de renta alta con baja resistencia basal, con la salvedad de que los resultados podrían no trasladarse a entornos con alta resistencia antimicrobiana.
Cálculos derivados del artículo
Las siguientes medidas no las ofrece el artículo; se derivan de las cifras que sí aporta y, como los desenlaces microbiológicos no se sometieron a prueba formal, deben leerse como generadoras de hipótesis. Para los nuevos gérmenes resistentes, partiendo de un 26.8% con cuidados habituales y un 16.8% con descontaminación, la reducción absoluta del riesgo es de 10 puntos, el número necesario a tratar es de unos 10, es decir, un paciente menos con un nuevo germen resistente por cada 10 tratados, alrededor de 1 de cada 10, con una reducción relativa cercana al 37%. Para las nuevas infecciones del torrente sanguíneo, del 6.8% al 4.9%, la reducción absoluta ronda 1.9 puntos y el número necesario a tratar es de unos 53. Para C. difficile, del 1.2% al 0.7%, la reducción absoluta es de medio punto y el número necesario a tratar rondaría 200, si bien la diferencia no fue concluyente. Dado que el desenlace principal no mostró diferencia, no se calcula un número necesario a tratar para la mortalidad.
Conclusión
En adultos con ventilación mecánica en cuidados intensivos, la descontaminación selectiva del tubo digestivo no reduce la mortalidad intrahospitalaria a 90 días frente a los cuidados habituales: un 27.9% frente a un 29.5%, con una razón de momios de 0.94 y una p de 0.27. Lo que sí muestra es un terreno microbiológico más limpio, con menos infecciones del torrente sanguíneo y menos cultivos de gérmenes resistentes, aunque sin pruebas formales que lo confirmen y sin que ese beneficio se traduzca en más vidas salvadas; además, no se pudo descartar que favorezca la aparición de nuevas resistencias. En resumen, la descontaminación limpia los cultivos, pero no cambia el desenlace.