Referencia y registro
Primer autor: John A. Myburgh. Revista: The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área. Publicado en línea el 17 de octubre de 2012. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT00935168.
El ensayo fue financiado por una beca de proyecto del National Health and Medical Research Council de Australia, y por becas sin restricciones del Ministerio de Salud de Nueva Gales del Sur y de Fresenius Kabi, fabricante del hidroxietil almidón Voluven evaluado como intervención. Fresenius Kabi suministró y distribuyó los líquidos del estudio a los centros participantes, un vínculo comercial directo con el producto estudiado que conviene señalar, aunque los financiadores no participaron en el diseño, la conducción, la recolección de datos, el análisis estadístico ni la redacción del manuscrito, y el comité directivo del estudio, académico e independiente, asumió la responsabilidad final del reporte.
Varios autores declararon relaciones con Fresenius Kabi en sus formularios de conflicto de interés, en su mayoría como becas de investigación institucionales o apoyo a otros estudios ajenos a este ensayo específico. Además, el primer autor, John Myburgh, y el coautor Rinaldo Bellomo, declararon financiamiento de becas de investigación del National Health and Medical Research Council de Australia.
Pregunta de investigación
Población. Adultos de 18 años o más ingresados en una unidad de cuidados intensivos que, según el criterio del clínico tratante, requerían reanimación con líquidos, definida como la administración de un bolo de líquido intravenoso adicional al de mantenimiento, con al menos un criterio fisiológico objetivo de hipovolemia, reclutados en 32 hospitales de Australia y Nueva Zelanda.
Intervención. Hidroxietil almidón al 6% con peso molecular de 130 kD y razón de sustitución molar de 0.4 (130/0.4, Voluven), en solución salina al 0.9%, para toda la reanimación con líquidos hasta el alta de cuidados intensivos, la muerte o los 90 días tras la aleatorización, con una dosis máxima de 50 ml/kg de peso corporal al día.
Comparador. Solución salina al 0.9% en bolsas indistinguibles de las del almidón, para toda la reanimación con líquidos durante el mismo periodo.
Desenlace. Muerte por cualquier causa a los 90 días.
Hipótesis. Que la reanimación con hidroxietil almidón, frente a solución salina, podría aumentar la mortalidad, dada la preocupación previa sobre su seguridad renal.
Tipo de estudio. Ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, ciego, de grupos paralelos, iniciado por investigadores. Multicéntrico porque se realizó en 32 hospitales de dos países, lo que mejora la representatividad. Ciego porque las bolsas de ambos líquidos eran indistinguibles para el equipo tratante y los pacientes. El ensayo buscaba establecer la seguridad relativa de ambos líquidos más que demostrar superioridad de uno sobre otro.
Diseño metodológico
El ensayo fue de grupos paralelos, sin diseño factorial. La aleatorización se realizó mediante un sistema web cifrado con un algoritmo de minimización, estratificado por institución y por diagnóstico de ingreso por trauma. Es un procedimiento con bajo riesgo de sesgo de selección.
El cegamiento con bolsas indistinguibles reduce de forma importante el riesgo de sesgo de desempeño y de detección. El tamaño de muestra se calculó en 7000 pacientes para dar un poder del 90% y detectar una diferencia absoluta de 3.5 puntos porcentuales en la mortalidad a 90 días, asumiendo una mortalidad basal del 26%, con un nivel de significancia de 0.05. El poder del 90% significa que, de existir de verdad esa diferencia, el estudio tenía nueve posibilidades entre diez de detectarla. Un comité independiente de monitorización de datos revisó análisis intermedios tras 2000 y 4000 pacientes reclutados. El análisis fue por intención de tratar.
Población estudiada
Se aleatorizaron 7000 pacientes: 3500 a hidroxietil almidón y 3500 a solución salina, en 32 hospitales de Australia y Nueva Zelanda; 3315 y 3336, respectivamente, se incluyeron en el análisis de mortalidad a 90 días.
Los criterios de inclusión y exclusión ya se describieron en la pregunta de investigación; se excluyó a pacientes que ya habían recibido más de 1000 ml de almidón, con insuficiencia renal en diálisis inminente o establecida, o con hemorragia intracraneal en la tomografía.
Las características basales fueron similares entre los dos grupos, lo que confirma una aleatorización lograda. La edad media rondó los 63 años, y cerca del 60% eran hombres, con una puntuación APACHE II media de aproximadamente 19 puntos, escala de 0 a 71 que valora la gravedad de la enfermedad crítica, donde cifras más altas indican mayor riesgo de muerte. Alrededor de una cuarta parte de los pacientes ingresó desde el servicio de urgencias.
El estudio se realizó en Australia y Nueva Zelanda. El reclutamiento se extendió de diciembre de 2009 a enero de 2012. El seguimiento del desenlace primario fue de 90 días.
Desenlaces
El desenlace primario fue la mortalidad por cualquier causa a los 90 días. Los desenlaces secundarios fueron la lesión renal aguda según los criterios RIFLE (riesgo, lesión, falla, pérdida y enfermedad renal terminal), el uso de terapia de reemplazo renal, nuevas fallas orgánicas cardiovasculares, respiratorias, de coagulación y hepáticas, la duración de la ventilación mecánica y de la terapia de reemplazo renal, y la mortalidad por causa específica. Los desenlaces terciarios fueron la duración de la estancia en cuidados intensivos y hospitalaria, y la mortalidad intrahospitalaria. Todos son clínicamente relevantes, en especial el uso de terapia de reemplazo renal, que refleja daño renal significativo.
La seguridad se evaluó mediante el registro general de eventos adversos, con atención especial a la función renal, dado el antecedente de un ensayo escandinavo previo que había asociado el hidroxietil almidón con más mortalidad en el shock séptico.
Resultados
La mortalidad a 90 días, el desenlace primario, ocurrió en 597 de 3315 pacientes (18.0%) con hidroxietil almidón frente a 566 de 3336 (17.0%) con solución salina, sin diferencia significativa (riesgo relativo 1.06; IC 95%, 0.96 a 1.18; p=0.26). No hubo diferencia significativa en la mortalidad en ninguno de los seis subgrupos predefinidos.
Entre los desenlaces secundarios, la terapia de reemplazo renal se usó con más frecuencia en el grupo de almidón (7.0% frente a 5.8%; riesgo relativo 1.21; IC 95%, 1.00 a 1.45; p=0.04). Paradójicamente, la lesión renal definida por los criterios RIFLE fue menos frecuente con almidón que con salina (34.6% frente a 38.0%; p=0.005), mientras que la falla renal no difirió significativamente (10.4% frente a 9.2%; p=0.12), una discordancia entre la definición diagnóstica de lesión renal y el uso clínico real de diálisis que los propios autores señalan como difícil de interpretar.
En seguridad, los eventos adversos fueron significativamente más frecuentes con hidroxietil almidón que con solución salina (4.6% frente a 3.3%; p=0.006), un hallazgo consistente con el mayor uso de terapia de reemplazo renal observado en ese grupo.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
Las fortalezas del ensayo son tres: el tamaño muestral amplio y calculado con buen poder estadístico, el cegamiento efectivo con bolsas indistinguibles, poco frecuente en estudios de líquidos de reanimación, y la población heterogénea de cuidados intensivos, que da al hallazgo una validez externa amplia más allá de la sepsis.
Las limitaciones también se agrupan en tres. La primera es la discordancia entre la lesión renal por criterios RIFLE, menor con almidón, y el uso real de terapia de reemplazo renal, mayor con almidón, que complica la interpretación fisiológica del daño renal observado. La segunda es que el hidroxietil almidón evaluado (130/0.4) tiene un peso molecular menor que las formulaciones más antiguas asociadas a mayor daño renal en estudios previos, por lo que los hallazgos no necesariamente se generalizan a otras formulaciones de almidón. La tercera es el vínculo comercial directo del fabricante del producto estudiado con el suministro de los líquidos, aunque atenuado por el diseño académico independiente del ensayo.
Conclusión
En cuidados intensivos, el hidroxietil almidón no aumentó la mortalidad, pero sí la necesidad de diálisis: la mortalidad a 90 días no difirió entre hidroxietil almidón y solución salina, pero más pacientes que recibieron almidón necesitaron terapia de reemplazo renal. El estudio no demuestra, con significancia estadística, un exceso de mortalidad con el hidroxietil almidón, pero sí demuestra un daño renal funcional relevante que debe pesar en la elección del líquido de reanimación.