Referencia y registro
El primer autor, también responsable de la correspondencia, es Ivan O. Rosas. El estudio se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, el 25 de febrero de 2021. El ensayo está registrado como NCT04320615. Lo financiaron F. Hoffmann-La Roche, fabricante del tocilizumab, y una subvención del gobierno de los Estados Unidos otorgada por la Autoridad de Investigación y Desarrollo Biomédico Avanzado del Departamento de Salud y Servicios Humanos. Conviene subrayar un matiz relevante: fue el propio patrocinador, Roche, quien analizó los datos del ensayo y quien financió la redacción del primer borrador del manuscrito, escrito por el penúltimo autor con apoyo editorial contratado por la empresa; los autores de cada centro solo tuvieron acceso a los datos de sus propios pacientes, aunque todos participaron en la decisión de publicar. En cuanto a conflictos de interés, Rosas, el primer autor, declara haber recibido apoyo de investigación y honorarios de comité asesor de Genentech, la filial estadounidense de Roche que comercializa el tocilizumab, además de honorarios de Boehringer Ingelheim y Bristol Myers Squibb; otro coautor declara honorarios de consultoría de Roche y otro más, honorarios de comité asesor de la misma empresa. Al menos seis coautores son empleados de Genentech o de Roche Products, dos de ellos con una patente pendiente sobre un método para tratar la neumonía, incluida la de la covid-19, con un antagonista de interleucina-6, de propiedad de la propia Roche. Malhotra, el último autor, declara honorarios educativos de otras compañías sin relación con Roche. En conjunto, el patrocinador tuvo un papel muy activo en el análisis, la redacción y la autoría de este ensayo sobre su propio producto.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más hospitalizados por neumonía grave por covid-19, confirmada por PCR e infiltrados bilaterales en la imagen de tórax, con una saturación de oxígeno del 93% o menos o una relación PaO2:FiO2 menor de 300 mmHg. El estudio se hizo en 62 hospitales de nueve países de Europa y Norteamérica (Canadá, Dinamarca, Francia, Alemania, Italia, los Países Bajos, España, el Reino Unido y los Estados Unidos); alrededor del 57% de los participantes era de raza blanca y un 15% negra. La intervención fue una infusión intravenosa única de tocilizumab, un anticuerpo monoclonal contra el receptor de interleucina-6, a dosis de 8 mg por kilogramo de peso con un máximo de 800 mg; si los signos clínicos no mejoraban o empeoraban, definido como fiebre sostenida o deterioro en la escala de estado clínico, se permitía una segunda infusión entre 8 y 24 horas después de la primera, algo que ocurrió en cerca de una cuarta parte de los participantes. El comparador fue una infusión de placebo con el mismo esquema, sumada al cuidado estándar de cada centro (antivirales, glucocorticoides en dosis bajas, plasma convaleciente y soporte según la práctica local), aunque se prohibió el uso de otros agentes en investigación o inmunomoduladores. El desenlace principal fue el estado clínico a los 28 días en una escala ordinal de siete categorías, donde 1 corresponde a alta o estar listo para el alta y 7 a la muerte. La hipótesis fue de superioridad: que el tocilizumab mejorara ese estado clínico frente a placebo. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado de fase 3, internacional, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de superioridad y de grupos paralelos, con asignación 2:1 a favor del tocilizumab. Multicéntrico e internacional mejora la representatividad. Doble ciego significa que ni los pacientes ni el equipo tratante sabían qué producto se había infundido.
Diseño metodológico
La arquitectura fue de grupos paralelos: cada paciente recibió una sola asignación durante todo el seguimiento. La aleatorización se hizo mediante un sistema interactivo de respuesta por voz o por internet, con bloques permutados y estratificación según la región geográfica y el uso o no de ventilación mecánica al inicio, lo que ofrece un riesgo bajo de sesgo de selección. El doble ciego es una fortaleza metodológica poco frecuente en los ensayos de fármacos inmunomoduladores contra la covid-19 de esa época; para reforzarlo, los niveles de interleucina-6 y de proteína C reactiva, que el tocilizumab modifica de forma característica, se midieron en laboratorios centrales y no se comunicaron a los centros participantes, precisamente para evitar que esos valores delataran la asignación. Se calculó que hacían falta 450 pacientes para un poder del 90% de detectar una diferencia en el desenlace principal equivalente a una razón de momios de 2.0; si el desenlace principal resultaba significativo, estaba previsto probar la mortalidad a los 28 días con un método jerárquico al nivel del 5%, sin ningún otro ajuste por comparaciones múltiples. El análisis de eficacia se hizo en la población por intención de tratar modificada, que incluyó a quienes recibieron al menos una dosis del fármaco o del placebo asignado; la seguridad se analizó según el tratamiento realmente recibido, lo que llevó a reclasificar a un paciente que, habiendo sido asignado a placebo, recibió tocilizumab por error.
Población estudiada
Se examinaron 479 pacientes y se aleatorizaron 452: 301 a tocilizumab y 151 a placebo, en proporción 2:1. La población por intención de tratar modificada quedó en 438 pacientes, 294 con tocilizumab y 144 con placebo, tras excluir a quienes no llegaron a recibir ninguna dosis. Se excluyó a los pacientes en quienes la muerte se consideraba inminente e inevitable en 24 horas, y a quienes tenían tuberculosis activa u otra infección bacteriana, fúngica o viral distinta de la covid-19. Las características basales fueron, en general, similares: alrededor del 70% eran varones, la edad media rondaba los 61 años en ambos grupos, y la gravedad medida con el National Early Warning Score 2, una escala de 0 a 20 en la que una cifra más alta indica mayor riesgo clínico, fue de 7 puntos en promedio en los dos grupos; cerca del 38% ya recibía ventilación mecánica al momento de la aleatorización. Un desequilibrio relevante fue el uso de glucocorticoides, menor en el grupo de tocilizumab tanto al inicio (19.4% frente a 28.5%) como durante el ensayo (33.7% frente a 52.1%); dado que los glucocorticoides reducen la mortalidad por covid-19 grave, este desequilibrio pudo favorecer al grupo placebo, aunque los propios autores señalan que la mortalidad no varió según el uso de esteroides dentro de cada grupo. El ensayo se llevó a cabo entre abril y mayo de 2020, en la fase temprana de la pandemia, antes de que los glucocorticoides sistémicos se consolidaran como estándar de cuidado. El seguimiento llegó a los 28 días para el análisis principal, con una visita final a los 60 días.
Desenlaces
El desenlace principal fue el estado clínico a los 28 días en la escala ordinal de siete categorías: 1, alta o listo para el alta; 2, hospitalización sin oxígeno suplementario; 3, hospitalización con oxígeno; 4, ventilación no invasiva u oxígeno de alto flujo; 5, ventilación mecánica invasiva; 6, ventilación mecánica con soporte adicional de órganos u oxigenación por membrana extracorpórea; y 7, muerte. Los desenlaces secundarios clave fueron el estado clínico a los 14 días, la mortalidad a los 28 días, los días libres de ventilador, el tiempo hasta una mejoría de al menos dos categorías, y el tiempo hasta el alta hospitalaria o estar listo para ella. Otros desenlaces secundarios incluyeron el tiempo hasta el fracaso clínico, definido como muerte, retiro del ensayo, inicio de ventilación mecánica o traslado a cuidados intensivos; la incidencia de ventilación mecánica entre quienes no la recibían al inicio; la incidencia de traslado a cuidados intensivos entre quienes no estaban allí al inicio; y la duración de la estancia en cuidados intensivos. Todos estos son desenlaces clínicamente relevantes, ya que la escala ordinal integra la mortalidad, la escalada de cuidados y el alta hospitalaria en una sola medida. La seguridad se evaluó mediante eventos adversos y adversos graves, con atención especial a infecciones, hipersensibilidad, eventos hepáticos, cardiacos y hemorrágicos.
Resultados
En el desenlace principal no hubo diferencia significativa: el valor mediano del estado clínico a los 28 días fue de 1.0 (IC 95%, 1.0 a 1.0) con tocilizumab y de 2.0 (IC 95%, 1.0 a 4.0) con placebo, con una diferencia entre grupos de −1.0 (IC 95%, −2.5 a 0.0; p=0.31 por la prueba de van Elteren). Al no alcanzar significancia el desenlace principal, la prueba jerárquica prevista para la mortalidad quedó formalmente cerrada; aun así, el artículo reporta una mortalidad a los 28 días del 19.7% con tocilizumab frente a 19.4% con placebo, una diferencia ponderada de apenas 0.3 puntos porcentuales (IC 95%, −7.6 a 8.2; p nominal =0.94), claramente sin diferencia. El estado clínico a los 14 días tampoco mostró una diferencia concluyente (mediana de 3.0 frente a 4.0; diferencia −1.0; IC 95%, −2.0 a 0.5). Como señales secundarias, sin ajuste por multiplicidad y sin haber superado la prueba jerárquica, el tiempo hasta el alta hospitalaria fue más corto con tocilizumab (mediana de 20 frente a 28 días; razón de riesgos 1.35; IC 95%, 1.02 a 1.79), y entre quienes no estaban en cuidados intensivos al inicio, el traslado a la unidad fue menos frecuente con tocilizumab (21.3% frente a 35.9%; diferencia de −14.8 puntos; IC 95%, −28.6 a −1.0). Otras comparaciones, como los días libres de ventilador (22.0 frente a 16.5 días) y la duración de la estancia en cuidados intensivos (9.8 frente a 15.5 días), no alcanzaron a excluir el cero en su intervalo de confianza. Un análisis de fracaso clínico entre quienes no estaban ventilados al inicio, no preespecificado y por tanto solo generador de hipótesis, favoreció al tocilizumab (29.0% frente a 42.2%; razón de riesgos 0.61; IC 95%, 0.40 a 0.94). En seguridad, los eventos adversos fueron algo menos frecuentes con tocilizumab que con placebo (77.3% frente a 81.1%), al igual que los eventos adversos graves (34.9% frente a 38.5%) y las infecciones graves (21.0% frente a 25.9%); no hubo casos de anafilaxia con tocilizumab, y los eventos de interés especial, como los hepáticos, cardiacos y hemorrágicos, estuvieron equilibrados entre los grupos. Los abandonos antes del día 28 fueron pocos, 4.4% con tocilizumab y 6.3% con placebo, y ninguno se debió a razones de seguridad.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas: el doble ciego con placebo idéntico, reforzado por la medición centralizada y no revelada de biomarcadores que el tocilizumab modifica; una aleatorización robusta mediante un sistema centralizado con estratificación; y una población deliberadamente heterogénea que refleja la práctica real de la fase temprana de la pandemia. Frente a ellas, tres limitaciones importantes: la falta de estandarización del cuidado habitual entre los distintos países y centros, con uso desigual de antivirales y, sobre todo, de glucocorticoides, más frecuentes en el grupo placebo; la ausencia de ajuste por multiplicidad en los desenlaces secundarios, cuya prueba jerárquica quedó cerrada al no alcanzar significancia el desenlace principal, de modo que hallazgos como el menor traslado a cuidados intensivos o el alta más temprana con tocilizumab solo generan hipótesis; y el momento histórico del ensayo, realizado entre abril y mayo de 2020, antes de que los glucocorticoides sistémicos se consolidaran como estándar de cuidado en la covid-19 grave, lo que limita la comparación con la práctica actual. La validez interna es adecuada gracias al doble ciego y a la aleatorización estratificada; la validez externa se ve limitada por corresponder a una fase muy temprana de la pandemia y por la heterogeneidad del cuidado estándar entre los países participantes.
Conclusión
En pacientes hospitalizados con neumonía grave por covid-19, el tocilizumab no mejoró el estado clínico a los 28 días ni redujo la mortalidad frente al placebo, con una diferencia en el estado clínico de −1.0 puntos (IC 95%, −2.5 a 0.0; p=0.31). En la neumonía grave por covid-19, el tocilizumab no mejora el estado clínico ni salva más vidas que el placebo. Las señales de un traslado algo menos frecuente a cuidados intensivos y un alta algo más temprana no alcanzan a modificar esta conclusión, por tratarse de desenlaces secundarios sin ajuste por multiplicidad y sin haber superado la prueba jerárquica prevista.