Referencia y registro
El primer autor es Raúl G. Nogueira. El estudio se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, en versión electrónica el 11 de noviembre de 2017. El ensayo, llamado DAWN, está registrado como NCT02142283. Aquí hay un matiz importante: lo financió Stryker Neurovascular, que además del dinero aportó los propios dispositivos de trombectomía usados en el estudio, se encargó de la monitorización regulatoria en cada centro y mantuvo la base de datos central; es decir, el patrocinador es al mismo tiempo el fabricante del dispositivo que se estaba evaluando. Los primeros borradores del manuscrito los escribieron el primer y el último autor, sin participación del patrocinador en la redacción, y las decisiones sobre seguridad y sobre la interrupción del ensayo las tomó un comité independiente de monitorización de datos.
El primer autor, Nogueira, declara no tener ningún conflicto de interés que revelar. El autor de correspondencia, Tudor G. Jovin, sí declara una red extensa de vínculos económicos con la industria de dispositivos neurovasculares: honorarios de consultoría y acciones en Silk Road Medical, acciones y participación en juntas asesoras de Anaconda BioMed, Route 92 Medical, Blockade Medical y FreeOx Biotech, y honorarios de consultoría de Codman y de Neuravi. La inmensa mayoría de los demás coautores, casi todos neurointervencionistas que participaron en el reclutamiento, declara también honorarios de consultoría, becas de investigación o acciones de Stryker o de sus competidores directos, como Medtronic, Penumbra, MicroVention o Covidien, un patrón coherente con el hecho de que el propio patrocinador del ensayo es un fabricante de dispositivos de este mercado.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos de 18 años o más con un ictus isquémico agudo por oclusión de la arteria carótida interna intracraneal o del primer segmento de la arteria cerebral media, que habían sido vistos por última vez sin síntomas entre 6 y 24 horas antes, y que presentaban una discordancia entre la gravedad del déficit clínico y el tamaño del infarto cerebral, es decir, un déficit neurológico mucho más grave de lo que el volumen de tejido ya infartado haría esperar. Esa discordancia, llamada mismatch clínico-radiológico, se definía según tres combinaciones de edad, puntuación en la escala de ictus del NIHSS (que va de 0 a 42, con puntuaciones más altas indicando un déficit más grave) y volumen de infarto medido con un software automatizado (RAPID): el grupo A incluía a mayores de 80 años con NIHSS de 10 o más e infarto menor de 21 ml; el grupo B, a menores de 80 años con NIHSS de 10 o más e infarto menor de 31 ml; y el grupo C, a menores de 80 años con NIHSS de 20 o más e infarto de 31 a menos de 51 ml. El estudio se realizó en 26 centros de Estados Unidos, Canadá, Europa y Australia; la raza o etnia de los participantes no se reporta. La intervención fue la trombectomía mecánica añadida al cuidado médico estándar, realizada con el dispositivo Trevo, un stent autoexpandible y recuperable que se introduce por vía endovascular hasta el vaso ocluido, se despliega para atrapar el coágulo y se retira junto con él para restaurar el flujo sanguíneo; no se permitía usar otros dispositivos de rescate ni fármacos trombolíticos adicionales. El comparador fue el cuidado médico estándar solo, que podía incluir antiagregantes si el paciente no había recibido alteplasa intravenosa. El desenlace fue la discapacidad a los 90 días, medida de dos formas coprimarias. La hipótesis planteada fue de superioridad: que la trombectomía tardía mejorara la discapacidad frente al cuidado médico solo. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, abierto, es decir, con paciente y equipo conocedores del tratamiento asignado, con un diseño bayesiano adaptativo de enriquecimiento y con evaluación ciega del desenlace, de superioridad, con asignación 1:1.
Diseño metodológico
El diseño bayesiano adaptativo de enriquecimiento permitía ajustar el tamaño de la muestra, entre 150 y 500 pacientes, según los resultados de análisis intermedios preespecificados, e incluso restringir el reclutamiento a los subgrupos con mayor probabilidad de beneficio si los datos lo sugerían; en este ensayo esos umbrales de enriquecimiento nunca se cruzaron, por lo que el análisis final incluyó a todos los pacientes reclutados, sin restricción por volumen de infarto. La aleatorización se hizo con un procedimiento centralizado por vía web, con minimización por bloques para equilibrar los grupos, estratificada según el grupo de discordancia clínico-radiológica, el intervalo entre el momento en que el paciente fue visto bien por última vez y la aleatorización, el sitio de oclusión, el sexo, la edad, la puntuación NIHSS basal, el tipo de inicio del ictus y el tiempo hasta la aleatorización, lo que ofrece un riesgo bajo de sesgo de selección. El carácter abierto del tratamiento es la principal vulnerabilidad del diseño, porque tanto el paciente como el equipo sabían qué grupo le correspondía; ese riesgo se atenúa porque la escala de discapacidad a los 90 días la aplicaron evaluadores certificados que desconocían la asignación, mediante entrevistas presenciales o telefónicas estructuradas. El ensayo se detuvo a los 31 meses, tras el reclutamiento de 206 pacientes, porque un análisis intermedio preespecificado alcanzó el criterio de éxito fijado de antemano, una probabilidad predictiva de superioridad de al menos el 95% para el primer desenlace coprimario; el estudio tenía un poder del 86% para detectar una diferencia ajustada de 1.0 punto en la escala de discapacidad ponderada por utilidad, es decir, una probabilidad del 86% de detectar ese efecto si de verdad existía. El análisis se hizo por intención de tratar, sobre la población completa de participantes aleatorizados.
Población estudiada
Se aleatorizaron 206 pacientes: 107 al grupo de trombectomía y 99 al grupo control. Los criterios de inclusión, además de los ya descritos, exigían una edad de 18 años o más, una puntuación de 0 o 1 en la escala de Rankin modificada antes del ictus (que va de 0, sin discapacidad, a 6, muerte), ausencia de hemorragia intracraneal en la imagen inicial y ausencia de un infarto que afectara a más de un tercio del territorio de la arteria cerebral media; los pacientes debían no cumplir los criterios habituales para recibir alteplasa intravenosa por su presentación tardía, o haberla recibido y mantener la arteria ocluida. Las características basales estuvieron en general equilibradas, con una edad media cercana a 70 años y una puntuación NIHSS mediana de 17 en ambos grupos, pero hubo diferencias significativas en tres variables no incluidas en la estratificación: la fibrilación auricular fue más frecuente en el grupo de trombectomía, 40% frente a 24%; el tratamiento con alteplasa intravenosa fue más frecuente en el grupo control, 13% frente a 5%; y el inicio del ictus al despertar fue más común en el grupo de trombectomía, 63% frente a 47%. Estos desequilibrios son relevantes porque tanto la fibrilación auricular como el haber recibido alteplasa se asocian a un pronóstico distinto, y podrían haber sesgado la comparación en cualquier dirección; los propios autores realizaron un análisis de sensibilidad ajustado por estas diferencias, que mantuvo el beneficio de la trombectomía. El estudio se llevó a cabo en 26 centros de Estados Unidos, Canadá, Europa y Australia, cada uno con experiencia mínima de 40 procedimientos de trombectomía al año. El reclutamiento se extendió de septiembre de 2014 a febrero de 2017, interrumpido antes de lo previsto por el éxito del análisis intermedio. El seguimiento se completó a los 90 días.
Desenlaces
Los dos desenlaces coprimarios fueron la puntuación media de discapacidad en la escala de Rankin modificada ponderada por utilidad a los 90 días, que va de 0 (muerte) a 10 (sin síntomas ni discapacidad) y pondera cada nivel de la escala tradicional según el valor que pacientes y clínicos le atribuyen, y la tasa de independencia funcional a los 90 días, definida como una puntuación de 0, 1 o 2 en la escala de Rankin modificada convencional (de 0 a 6, con valores más altos indicando mayor discapacidad); este segundo desenlace pasó de secundario a coprimario a petición de la agencia reguladora estadounidense cuando el ensayo aún estaba ciego. Los desenlaces secundarios incluyeron la respuesta terapéutica temprana, la muerte por cualquier causa a los 90 días, el volumen de infarto a las 24 horas y su cambio respecto al valor basal, y la recanalización del vaso ocluido en la angiografía de control. Todos son clínicamente relevantes salvo los de imagen, que son subrogados del daño cerebral. La seguridad se centró en la muerte relacionada con el ictus, el deterioro neurológico y la hemorragia intracraneal sintomática.
Resultados
Ambos desenlaces coprimarios favorecieron con claridad a la trombectomía. La puntuación media en la escala de discapacidad ponderada por utilidad fue de 5.5 con trombectomía frente a 3.4 con cuidado médico solo, una diferencia ajustada de 2.0 puntos (intervalo de credibilidad del 95%, 1.1 a 3.0), con una probabilidad posterior de superioridad mayor de 0.999. La independencia funcional a los 90 días se alcanzó en el 49% de los pacientes con trombectomía frente al 13% con cuidado médico solo, una diferencia ajustada de 33 puntos porcentuales (intervalo de credibilidad del 95%, 24 a 44), también con una probabilidad posterior de superioridad mayor de 0.999; los propios autores calculan, a partir de estas cifras, que por cada 2.8 pacientes tratados con trombectomía uno adicional logró ser funcionalmente independiente a los 90 días, y que por cada 2 pacientes tratados uno adicional obtuvo una mejor puntuación de discapacidad. Los desenlaces secundarios acompañaron ese beneficio: la respuesta terapéutica temprana fue del 48% frente al 19% (razón de riesgo 3; IC 95%, 2 a 4; p menor de 0.001), y la recanalización a las 24 horas del 77% frente al 39% (razón de riesgo 2; IC 95%, 2 a 4; p menor de 0.001); el volumen de infarto a las 24 horas fue menor con trombectomía, con una mediana de 8 ml frente a 22 ml (p menor de 0.001). En seguridad, no hubo diferencias significativas en la muerte relacionada con el ictus a 90 días, 16% frente a 18%, en la muerte por cualquier causa, 19% frente a 18%, ni en la hemorragia intracraneal sintomática, 6% frente a 3%; el deterioro neurológico sí fue menor con trombectomía, 14% frente a 26% (diferencia absoluta, −12 puntos porcentuales; IC 95%, −23 a −1; p=0.04). Las complicaciones propias del procedimiento ocurrieron en el 7% de los tratados: embolización distal en otro territorio en el 4%, disección arterial en el 2% y complicaciones en el sitio de acceso vascular en el 1%; en 3 de los 105 pacientes en quienes se intentó la trombectomía, el dispositivo Trevo falló y se recurrió a otro dispositivo de rescate, una desviación no permitida por el protocolo pero de bajo impacto numérico. En los análisis de subgrupos preespecificados, definidos según el grupo de discordancia clínico-radiológica, el sexo, la edad, la gravedad del NIHSS, el sitio de oclusión, el tipo de inicio del ictus y el intervalo hasta la aleatorización, no se detectó heterogeneidad del efecto del tratamiento, aunque el tamaño de muestra limitó la potencia de estas comparaciones. No se reportaron abandonos del tratamiento asignado más allá de los 2 pacientes en quienes no se pudo intentar la trombectomía por razones técnicas.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas claras: un diseño bayesiano adaptativo que permitió detener el reclutamiento en cuanto se demostró un beneficio robusto, evitando exponer a más pacientes a la rama control una vez establecida la superioridad; una evaluación del desenlace principal ciega a la asignación pese al tratamiento abierto; y una adjudicación independiente de los eventos de seguridad. Frente a ellas, tres limitaciones importantes: la interrupción temprana por eficacia, que con solo 206 de los hasta 500 pacientes previstos tiende a producir estimaciones del efecto más optimistas que las que se observarían con una muestra completa; los desequilibrios basales en fibrilación auricular, uso de alteplasa e inicio del ictus al despertar, no capturados por la estratificación, aunque el análisis de sensibilidad ajustado mantuvo la conclusión; y el uso de un único dispositivo comercial en casi todos los procedimientos, financiado y suministrado por su propio fabricante, lo que limita la generalización a otros sistemas de trombectomía sin evidencia directa en este ensayo. La validez interna es razonable gracias a la adjudicación ciega del desenlace; la validez externa se ve limitada por el criterio de selección por imagen automatizada, que exige tecnología y software específicos no disponibles en todos los centros, y por el reducido tamaño muestral final.
Cálculos derivados del artículo
La siguiente medida no la ofrece el artículo tal cual; se deriva de las cifras que sí aporta, expresándola como riesgo relativo en lugar de diferencia absoluta. Partiendo de un 49% (52 de 107) de independencia funcional con trombectomía frente a un 13% (13 de 99) con cuidado médico solo, el riesgo relativo es de aproximadamente 3.7: los pacientes tratados con trombectomía tuvieron casi cuatro veces más probabilidad de quedar funcionalmente independientes a los 90 días que los tratados solo con cuidado médico. Esta cifra complementa al número necesario a tratar de 2.8 que ya calculan los propios autores, es decir, alrededor de 1 de cada 3 pacientes tratados logró ese beneficio adicional gracias a la trombectomía.
Conclusión
En pacientes con ictus isquémico por oclusión de un vaso grande, vistos por última vez sin síntomas entre 6 y 24 horas antes y con una discordancia clara entre la gravedad clínica y el tamaño del infarto, la trombectomía mecánica añadida al cuidado médico estándar redujo la discapacidad y aumentó la independencia funcional a los 90 días frente al cuidado médico solo. Casi 1 de cada 2 pacientes tratados con trombectomía quedó funcionalmente independiente, frente a poco más de 1 de cada 8 con cuidado médico solo, sin un aumento significativo de la mortalidad ni de la hemorragia cerebral sintomática. El ensayo demuestra ese beneficio funcional en la ventana de 6 a 24 horas cuando existe esa discordancia clínico-radiológica, pero no permite extender la conclusión a pacientes sin ese patrón de imagen ni a dispositivos de trombectomía distintos del evaluado.