Referencia y registro
El primer autor, y también el autor de correspondencia, es Gregory W. Albers. El estudio se publicó en The New England Journal of Medicine, con un factor de impacto de 84.5 según el Journal Citation Reports de Clarivate, en el primer cuartil de su área, en versión electrónica el 24 de enero de 2018. El ensayo, llamado DEFUSE 3, está registrado como NCT02586415. Lo financiaron dos subvenciones del National Institute of Neurological Disorders and Stroke, dentro de la red StrokeNet de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, es decir, con dinero público y no de un fabricante de dispositivos de trombectomía. Sin embargo, conviene señalar un matiz: la plataforma de software RAPID, empleada en todos los centros para medir el volumen del infarto y de la penumbra y así decidir quién era candidato al ensayo, la proporcionó de forma gratuita su fabricante, la empresa iSchemaView.
En cuanto a conflictos de interés, el propio primer autor y autor de correspondencia, Albers, declara honorarios personales de iSchemaView, la empresa que suministró el software de selección de pacientes, y honorarios personales de Medtronic, un fabricante de dispositivos de trombectomía, además de una patente licenciada a la Universidad de Stanford. El último autor, Maarten G. Lansberg, declara no tener ningún conflicto de interés que revelar. El resto de los autores no reporta vínculos relevantes con fabricantes de los dispositivos endovasculares empleados en el estudio, que se dejaron a discreción del intervencionista entre cualquier dispositivo aprobado por la agencia reguladora estadounidense.
Pregunta de investigación
La población fueron adultos con un ictus isquémico agudo por oclusión de la arteria cerebral media proximal o de la carótida interna, que podían iniciar el tratamiento endovascular entre 6 y 16 horas después de haber sido vistos por última vez sin síntomas, incluidos los que despertaron ya con el ictus. Debían tener, además, un patrón favorable en la imagen de perfusión: un volumen de infarto ya establecido (núcleo isquémico) menor de 70 ml, una proporción entre el volumen de tejido hipoperfundido y el del infarto de 1.8 o más, y un volumen absoluto de tejido potencialmente salvable (penumbra) de al menos 15 ml, todo calculado con el mismo software automatizado, RAPID, a partir de una tomografía o una resonancia de perfusión. El estudio se realizó en 38 centros de Estados Unidos; el 87% de los participantes era de raza blanca y el 13% de otra raza o de raza no especificada, y el 13% se identificó como de origen hispano. La intervención fue la trombectomía endovascular añadida al cuidado médico estándar, realizada con cualquier dispositivo de trombectomía aprobado por la agencia reguladora, a discreción del intervencionista; el protocolo exigía que la punción femoral ocurriera dentro de los 90 minutos posteriores a la imagen que confirmaba la elegibilidad, desaconsejaba la anestesia general y prohibía el uso de activador tisular del plasminógeno por vía intraarterial. El comparador fue el cuidado médico estándar solo, basado en las guías vigentes de la American Heart Association. El desenlace principal fue la puntuación en la escala de Rankin modificada a los 90 días, analizada como una variable ordinal completa, del 0 al 6. La hipótesis planteada fue de superioridad: que la trombectomía guiada por perfusión mejorara ese desenlace frente al cuidado médico solo. Se trata de un ensayo clínico aleatorizado multicéntrico, abierto, es decir, con paciente y equipo conocedores del tratamiento asignado, con evaluación ciega del desenlace y un diseño adaptativo de enriquecimiento, con asignación 1:1.
Diseño metodológico
El diseño adaptativo de enriquecimiento contemplaba dos análisis intermedios preespecificados, tras acumular datos de 200 y de 350 pacientes, que permitirían detener el ensayo por futilidad, restringir el reclutamiento a un subgrupo con mayor beneficio, o declarar éxito si se cruzaba un umbral de significancia exigente, una p de 0.0025 en una prueba de Wilcoxon de una cola. La aleatorización se hizo con un sistema web dinámico, estratificado según la edad, el volumen del núcleo isquémico, el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta la inclusión, la puntuación NIHSS basal y el centro, lo que ofrece un riesgo bajo de sesgo de selección. El carácter abierto del tratamiento es la principal vulnerabilidad, porque tanto el paciente como el equipo sabían qué grupo le correspondía; ese riesgo se atenúa porque la escala de Rankin a los 90 días la aplicó un evaluador certificado que desconocía la asignación, aunque en 4 de los 182 pacientes ese evaluador sí conocía el grupo, una desviación menor del protocolo de evaluación. El tamaño de muestra máximo planeado era de 476 participantes, calculado para un poder del 90% con una prueba de Wilcoxon. Sin embargo, la publicación del ensayo DAWN a mitad del reclutamiento, con resultados favorables a la trombectomía tardía en una población similar, llevó al patrocinador a pausar la inclusión de pacientes y a solicitar un análisis intermedio anticipado, no contemplado en el calendario original; ese análisis mostró que ya se había cruzado el umbral de eficacia preespecificado, por lo que el ensayo se detuvo con apenas 182 de los 476 pacientes previstos. El análisis se hizo por intención de tratar.
Población estudiada
Se aleatorizaron 182 pacientes: 92 al grupo de trombectomía endovascular y 90 al grupo de tratamiento médico. Las exclusiones clínicas más relevantes, además de los criterios ya descritos, fueron una enfermedad grave o terminal con expectativa de vida menor de 6 meses, una escala de Rankin previa al ictus mayor de 2, el uso de alteplasa intravenosa fuera de la ventana permitida o con factores de riesgo hemorrágico añadidos, un trastorno de la coagulación conocido, glucemia por debajo de 50 o por encima de 400 mg/dl, plaquetas por debajo de 50 000/µl e hipertensión grave y sostenida; en la imagen, se excluía a quienes tenían una puntuación ASPECTS menor de 6 en la tomografía sin contraste, signos de otra lesión intracraneal significativa o una oclusión sintomática en más de un territorio vascular. Las características basales estuvieron muy equilibradas entre los grupos, sin diferencias significativas: la edad mediana fue de 70 frente a 71 años, la puntuación NIHSS mediana de 16 en ambos grupos, el volumen mediano del núcleo isquémico de 9.4 frente a 10.1 ml, el volumen mediano de la lesión de perfusión de alrededor de 115 ml en ambos, y la puntuación ASPECTS mediana de 8 en los dos grupos; esta última escala evalúa en 10 regiones cerebrales la extensión de la isquemia temprana en la tomografía, con puntuaciones más bajas indicando un área mayor. El estudio se llevó a cabo en 38 centros de Estados Unidos. El reclutamiento se extendió de mayo de 2016 a mayo de 2017, interrumpido antes de lo previsto tras el análisis intermedio anticipado. El seguimiento se completó a los 90 días, con solo 3 pacientes perdidos.
Desenlaces
El desenlace primario fue la puntuación en la escala de Rankin modificada a los 90 días, analizada en su forma ordinal completa, de 0 (sin síntomas) a 6 (muerte), lo que permite detectar mejoras en todo el espectro de discapacidad y no solo el paso de un umbral. El desenlace secundario de eficacia fue la independencia funcional, definida como una puntuación de 0 a 2 en esa misma escala. Los desenlaces de seguridad primarios fueron la muerte a los 90 días y la hemorragia intracraneal sintomática dentro de las 36 horas, definida como un aumento de al menos 4 puntos en el NIHSS asociado a sangrado visible en la imagen. También se midieron desenlaces de imagen: el volumen del infarto y su crecimiento a las 24 horas, la reperfusión de más del 90% de la zona de hipoperfusión inicial, y la recanalización completa del vaso ocluido; estos son desenlaces subrogados que reflejan el éxito técnico del procedimiento, no directamente la discapacidad del paciente.
Resultados
El desenlace primario favoreció con claridad a la trombectomía: la mediana de la puntuación de Rankin a los 90 días fue de 3 (menor discapacidad) con trombectomía frente a 4 con tratamiento médico solo, con un desplazamiento favorable en la distribución completa de la escala (razón de momios común de 2.77; IC 95%, 1.63 a 4.70; p menor de 0.001), que se mantuvo tras ajustar por los factores de estratificación (razón de momios ajustada, 3.36; IC 95%, 1.96 a 5.77; p menor de 0.001). La independencia funcional a los 90 días, el desenlace secundario de eficacia, se alcanzó en el 45% de los pacientes con trombectomía frente al 17% con tratamiento médico solo (razón de riesgo, 2.67; IC 95%, 1.60 a 4.48; p menor de 0.001). En seguridad, la mortalidad a los 90 días fue numéricamente menor con trombectomía, 14% frente a 26% (razón de riesgo, 0.55; IC 95%, 0.30 a 1.02; p=0.05), un resultado en el límite mismo de la significancia que no permite afirmar con certeza una reducción de la mortalidad. La hemorragia intracraneal sintomática no difirió, 7% frente a 4% (razón de riesgo, 1.47; IC 95%, 0.40 a 6.55; p=0.75), aunque de los 6 casos en el grupo de trombectomía, 5 fallecieron, frente a 2 de los 4 casos en el grupo médico; tampoco hubo diferencias en el deterioro neurológico temprano, 9% frente a 12%, ni en el hematoma parenquimatoso grave, 9% frente a 3% (p=0.21). Los eventos adversos graves fueron numéricamente más frecuentes en el grupo médico, 53% frente a 43% (p=0.18), sin alcanzar significancia. En los desenlaces de imagen, la reperfusión de más del 90% del tejido hipoperfundido se logró en el 79% de los tratados con trombectomía frente al 18% del grupo médico (p menor de 0.001), y la recanalización completa en el 78% frente al 18% (p menor de 0.001); el crecimiento del infarto a las 24 horas fue numéricamente menor con trombectomía, 23 ml frente a 33 ml, sin alcanzar significancia (p=0.08). Durante la intervención se registraron 5 desviaciones del protocolo en el 5% de los procedimientos: 2 pacientes recibieron activador tisular del plasminógeno por vía intraarterial pese a estar prohibido, uno de los cuales sufrió una hemorragia intracerebral sintomática y falleció; 2 pacientes recibieron un stent intracraneal no planeado, uno tras una perforación vascular; y 1 paciente tuvo una angioplastia intracraneal sin colocación de stent. Se usó anestesia general en el 28% de los procedimientos, pese a que el protocolo la desaconsejaba. En los análisis de subgrupos preespecificados, según el tiempo hasta la aleatorización, el volumen del núcleo isquémico, la puntuación NIHSS, la edad, la puntuación ASPECTS, el sitio de oclusión, el sexo, la raza y el cumplimiento o no de los criterios del ensayo DAWN, el beneficio de la trombectomía fue consistente en todos ellos, sin señal de heterogeneidad, aunque el tamaño muestral reducido por la interrupción temprana limitó la potencia de estas comparaciones.
Evaluación crítica del riesgo de sesgo
El ensayo tiene tres fortalezas destacables: una selección de pacientes basada en un criterio de imagen cuantitativo y reproducible, que probablemente explica los buenos resultados obtenidos incluso con núcleos isquémicos algo mayores que en otros ensayos de ventana tardía; una evaluación ciega del desenlace principal pese al tratamiento abierto; y una pérdida de seguimiento mínima, con solo 3 de 182 pacientes sin datos a los 90 días. Frente a ellas, tres limitaciones importantes: la interrupción anticipada del reclutamiento, motivada por los resultados de un ensayo externo, el DAWN, y no por el calendario de análisis intermedios propio del estudio, lo que introduce cierta imprecisión sobre si el efecto observado se habría mantenido con la muestra completa; el uso de cualquier dispositivo de trombectomía aprobado, a discreción del intervencionista, lo que impide saber si el beneficio es igual de grande con todos los dispositivos disponibles; y la ocurrencia de 5 desviaciones del protocolo durante el procedimiento, entre ellas el uso no permitido de trombolítico intraarterial en 2 pacientes, uno de los cuales falleció por hemorragia. La validez interna es sólida gracias a la evaluación ciega y al bajo porcentaje de pérdidas; la validez externa se limita a centros con capacidad de realizar e interpretar imagen de perfusión cuantitativa en tiempo real, un recurso no disponible de forma universal.
Cálculos derivados del artículo
La siguiente medida no la ofrece el artículo tal cual; se deriva de las cifras que sí aporta para el desenlace secundario de eficacia. Partiendo de un 45% de independencia funcional con trombectomía frente a un 17% con tratamiento médico solo, la reducción absoluta del riesgo, en este caso un aumento absoluto del beneficio, es de 28 puntos porcentuales. Su inverso arroja un número necesario a tratar de aproximadamente 4: por cada 4 pacientes tratados con trombectomía guiada por perfusión, uno adicional logra ser funcionalmente independiente a los 90 días que no lo habría sido con tratamiento médico solo, es decir, alrededor de 1 de cada 4. Dicho de otro modo, la selección por imagen de perfusión identificó a un grupo de pacientes en quienes el beneficio de la trombectomía tardía fue no solo significativo, sino además grande en términos absolutos.
Conclusión
En pacientes con ictus isquémico por oclusión de un vaso grande, tratados entre 6 y 16 horas después del inicio, con tejido cerebral hipoperfundido pero aún no infartado según la imagen de perfusión, la trombectomía endovascular añadida al tratamiento médico estándar resultó en menos discapacidad y una mayor independencia funcional a los 90 días que el tratamiento médico solo. Casi la mitad de los pacientes tratados con trombectomía recuperó su independencia funcional, frente a menos de 1 de cada 5 con tratamiento médico solo, sin un exceso significativo de hemorragia intracraneal sintomática. El estudio demuestra ese beneficio funcional en pacientes seleccionados por un patrón favorable de perfusión dentro de esa ventana horaria extendida, pero no permite concluir que el mismo efecto se replique fuera de esos criterios de imagen ni con cualquier dispositivo de trombectomía.